PATOLOGIA DUODENAL Y HELICOBACTER PILORY

INTRODUCCION

Durante la última década las investigaciones realizadas en torno a la enfermedad ulcerosa, la gastritis crónica y el cáncer gástrico han arrojado a la luz la posibilidad de que fuera un microorganismo, el Helicobacter pilory uno los principales responsables de su aparición.

Hay un sinnúmero de casos de úlcera péptica en los que no intervienen factores como el estrés, o la enfermedad de Zollinger-Ellison, viniendo a conformar lo que en muchos casos se denomina la enfermedad ulcerosa. Esta fue atribuida en los distintos casos al, régimen alimentario e incluso a la personalidad del individuo. A la luz de las investigaciones surgen evidencias de que algo más que un mero desequilibrio entre los denominados factores agresores (ácido clorhídrico, pepsina, etc.) y protectores (moco gástrico, irrigación, etc.) intervendrían en la génesis de esta patología.

Acá se dirige la atención hacia la presencia de un microorganismo que jugaría un rol decisivo en la aparición de la enfermedad ulcerosa: el Helicobacter pylori.

MICROBIOLOGÍA DEL AGENTE:

El Campilobacter pylori actualmente llamado Helicobacter pylori es un microorganismo Gram (-), microaerófilo, que presenta característicamente múltiples flagelos en uno de sus polos.

Tiene la capacidad de segregar diversas enzimas dentro de las cuales se cuenta, la ureasa que le permitiría el desdoblamiento de la urea en dióxido de carbono y amonio. Este último volvería mucho más alcalino el medio gástrico haciéndolo propicio para el desarrollo del agente en cuestión.

Este microorganismo es de difícil cultivo en los medios habituales pero puede ser aislado en medios de cultivos apropiados.

EPIDEMIOLOGÍA

Desde el punto de vista epidemiológico se ha observado una mayor prevalencia de infección en individuos de edad avanzada, pudiendo señalarse que en mayores de 60 años aproximadamente el 50% presenta colonización. Sin embargo la prevalencia se hallaría condicionada también por otros factores además de la edad, así el factor socioeconómico, como lo demuestra el hecho de una mayor prevalencia y una más temprana colonización por el germen en países no desarrollados en relación a aquellos industrializados.

En cuanto a la forma de transmisión actualmente no se conoce con certeza, aunque se supone pudiera ser de persona a persona ya a través de la vía respiratoria o por vía fecal- oral como lo indicarían algunos estudios.

Incluso en algunos de ellos se habría puesto de manifiesto el fenómeno de transmisión dentro del grupo familiar.

PATOGENIA:

Existirían varios mecanismos patogénicos que explicarían el fenómeno de relación entre la infección por el germen y la aparición de la úlcera péptica:

A) FACTORES QUE DETERIORAN LA INTEGRIDAD DE LA MUCOSA

TOXINAS Y ENZIMAS POTENCIALMENTE TOXICAS
DESENCADENANTES DE INFLAMACION
CITOTOXINAS
UREASA
MUCINASA+
LIPOPOLISACARIDASA
LIPASA
FOSFOLIPASA A
HEMOLISINAS
INVASION MUCOSA
ACTIVACIÓN DE NEUTROFILOS MONOCITOS Y MACROFAGOS
LEUCOTRIENOS B4
INHIBICION DE MIGRACION DE LINFOCITOS
FOSFOLIPASA A
FACTOR ACTIVADOR PLAQUETARIO
FENOMENOS AUTOINMUNES
DEGRANULACIÓN DE EOSINOFILOS
INCREMENTO DE Ig E SERICA

B) INCREMENTADORES DE LOS NIVELES DE GASTRINA

HIPOTESIS DE GASTRIN- LINK

SECRECION DE PEPSINA

Todos estos factores coadyuvan en el desarrollo de la enfermedad ulcerosa, además el incremento de los niveles de gastrina así como el aumento del pico de secreción ácida observada en los pacientes portadores de Helicobacter pylori podrian jugar un rol de importancia en los pacientes que padecen de ulcera duodenal.

Si bien con la erradicación del microorganismo disminuye la concentración de gastrina sérica, esto no se traduciría en una disminución del pico de secreción ácida, que permanecería elevado.

Este fenómeno sería debido a que tal vez una hipergastrinemia persistentemente elevada produciría un incremento en la masa de células parietales; que por otra parte es característico en los pacientes con ulcera duodenal.

El fenómeno de hipergastrinemia tendría su explicación a través del hipotético mecanismo de gastrin-link que consistiría en que el sector de la mucosa gástrica colonizada por el Helicobacter pylori existiría una mayor alcalinidad debido a la producción de amonio lo que generaría a un nivel local un falso mensaje que el organismo interpretaría como una falta de secreción, estimulando a las células productoras de gastrina a una mayor liberación de hormona.

ROL DEL HELICOBACTER PYLORI EN LA GASTRITIS CRONICA

Se ha observado en pacientes colonizados por Helicobacter pylori signos de gastritis crónica que comprometerían fundamentalmente la región del antro pudiendo extenderse incluso hacia el cuerpo gástrico en individuos de edad avanzada.

En este aspecto algunos autores consideran la existencia de dos formas de gastritis crónicas:

  • 1) Tipo A: que se localizaría fundamentalmente a nivel del cuerpo gástrico y suele acompañar a la anemia perniciosa. Esta respondería en su génesis a mecanismos autoinmunes.
  • 2) Tipo B de localización antral (antritis), que suele asociarse a úlcera duodenal y presentaría una fuerte asociación con la infección con Helicobacter pylori.

El fenómeno inflamatorio crónico se explicaría si consideramos al Helicobacter pylori como responsable, ya que el sistema inmunológico que actuaría normalmente erradicando el germen patógeno en cualquier proceso infeccioso es totalmente incompetente en este caso para eliminar el microorganismo y se convierte en un proceso inflamatorio crónico, teniéndose escasas evidencias de que en algún caso mejore espontáneamente.

Con el correr del tiempo este proceso evolucionaría, hacia una atrofia de la mucosa gástrica (no en la misma magnitud en todos los casos) lo que implicaría la pérdida de glándulas normales, seguida de la alteración en la secreción gástrica de ácido, pepsinógeno y factor intrínseco.

ROL DEL HELICOBACTER PILORY EN LA ULCERA PEPTICA:

Al momento actual la mayor evidencia de que el Helicobacter sería un agente de peso en la génesis de la úlcera péptica estaría dada por diversos estudios a los que se ha seguido a pacientes que padecían de enfermedad ulcerosa, a quienes además de realizárseles el tratamiento convencional para su enfermedad se les administró un esquema terapéutico, utilizando drogas bactericidas y/o bacteriostáticas con el fin de eliminar el germen.

Los resultados de dichos estudios pusieron de manifiesto un alto índice de recidivas en los pacientes tratados por el método convencional (86%) con relación a aquellos tratados con los agregados de las drogas bactericidas y/o bacteriostáticas (8%)

Sin embargo no puede asegurarse que el microorganismo sea el responsable directo y/o único factor interviniente.

Los estudios hasta el momento realizados revelan una fuerte asociación entre la colonización por el Helicobacter pilory y la gastritis antral crónica (mayor del 80%), así como entre ésta y la úlcera duodenal o su recidiva (casi 100 %) y la úlcera gástrica.

HELICOBACTER PILORY Y LA DISPEPSIA NO ULCEROSA

En el caso de la dispepsia no ulcerosa denominada también dispepsia funcional, ya que habitualmente no se halla patología orgánica que la explique, la relación con la infección por Helicobacter es menos clara.

Debido a lo variado e inespecifico de los síntomas referidos por los pacientes, que no permiten un control o medición objetiva del grado de severidad de la afección se hace sumamente dificultosa la realización de trabajos que pudieran aclarar si existe una verdadera relación causal o si se trata sólo de la asociación casual de dos fenómenos relativamente frecuentes.

El porcentaje en el que seria factible hallar al Helicobacter pilory en pacientes con dispepsia no ulcerosa es de 43 a 87 %.

Este fenómeno podría responder al hecho de que se hubiera cometido un sesgo en la elección de las muestras consideradas ya que se observa una notable heterogeneicidad en cuanto a edad y en el ámbito socioeconómico de los individuos que la componen.

Estas variables influirían en la prevalencia de la infección por el Helicobacter pilory.

Por otro lado existen estudios que habrían establecido que la gastritis crónica consecutiva a la infección por Helicobacter seria una entidad que cursaría en forma asintomática como lo demuestra el hecho de que en un 32% de los sujetos de una muestra de individuos asintomáticos se evidenciarían la presencia del Helicobacter pilory y la gastritis crónica.

HELICOBACTER PILORY Y CANCER GASTRICO

Desde el punto de vista histopatológico el carcinoma gástrico puede clasificarse en dos tipos:

  • 1) el intestinal cuya etiopatogenia está relacionada con Helicobacter
  • 2) el difuso (menos frecuente) cuya etiopatogenia es desconocida.

La infección con Helicobacter resulta ser un determinante en la aparición de gastritis crónica que evoluciona hacia la atrofia y eventualmente hacia la metaplasia intestinal y si consideramos a esta como lesión preneoplásica (sobre la que podrían acentuar distintos grados de neoplasias) podría asumir que la presencia del microorganismo estaría más o menos relacionada con la mayor probabilidad de desarrollar una neoplasia gástrica de tipo intestinal.

En un estudio realizado se tomaron muestras de suero al comienzo del estudio y se determinó la presencia de anticuerpos para Helicobacter pilory.

Al cabo de un periodo de tiempo, que oscila entre 6-14 años y luego de descartar a aquellos pacientes que desarrollaron cáncer inmediatamente luego de comenzado el estudio, pudo ponerse de manifiesto una fuerte asociación entre la infección por Helicobacter y el cáncer de antro,cuerpo y fondo.

DIAGNOSTICO DE LA INFECCION POR HELICOBACTER PILORY

Existen diversos métodos para el diagnostico de la infección por Helicobacter pilory Estos podrian agruparse en métodos invasivos y no invasivos. Dentro de los primeros a su vez se cuenta a aquellos que se pueden denominar directos, tales como la observacion directa y cultivo y aquellos indirectos, como el test de la ureasa. Los métodos no invasivos comprenderían el test del aliento y a las pruebas serológicas.

Una vez obtenida una muestra de mucosa gástrica por biopsia endoscópica se procede de diversas formas.

La observacion directa con y sin tinción luego el cultivo en un medio microaerofilo enriquecido con sangre de carnero y con el agregado de antibióticos, (para evitar el desarrollo de flora coexistente) a 37 C, permitiría el aislamiento del germen.

El test de la urea (inclusión de la muestra en una solución rica en urea) evidenciaría la presencia del Helicobacter pilory a través de un aumento de PH y un cambio en la coloración de la mencionada solución por acción de la ureasa producida por el agente infeccioso.

El test del aliento consiste en el empleo de una solución de urea marcada con C 13 o C14 que se administraría al paciente por vía oral a fin de que si existiera colonización de la mucosa gástrica por el microorganismo la ureasa producida por éste desdoblara la urea y liberara CO2 marcado a través del aliento el CO2 marcado sería medido a través de un espectrómetro de masa, poniendo de manifiesto la presencia de la infección.

Diagnóstico en la actualidad:

En este momento está aclarado el hecho que el Helicobacter pilory es principal agente etiológico de gastritis tipo B (gastritis crónica activa antral)

El diagnóstico de ésta generalmente está basado en un gran número de datos: la historia clínica, hallazgos radiológicos, endoscópicos y análisis de laboratorio (el cultivo, observación directa y test de la ureasa.). Todas estas técnicas son de tediosa implementación y su sensibilidad y especificidad no han sido aún demostradas. .

Las pruebas serológicas son las más utilizadas en este momento, la detección de anticuerpos específicos por Elisa ha resuelto este problema, permitiendo un monitoreo serológico en un corto tiempo usando un método simple altamente específico sin recurrir a técnicas invasivas.

Ha sido demostrada una alta correlación entre los niveles de inmunoglobulinas y los hallazgos histológicos junto con una marcada conexión entre un incremento en el título de inmunoglobulinas y la severidad de la gastritis. En cuanto a la clase de inmunoglobulina sintetizada, es mayoritariamente IgG y IgA, hallándose en pocos casos IgM en infecciones agudas. Esta es difícil de hallar por su corta permanencia en circulación.

La determinación serológica de anticuerpos anti Helicobacter pilory se puede utilizar como un rápido screening para grandes poblaciones de pacientes y es un gran indicador de diagnóstico temprano de infección por Helicobacter, ya que la respuesta inmune puede generalmente preceder a las manifestaciones clínicas de la enfermedad. También se destaca su utilidad en el screening de pacientes dispépticos.

Desde el punto de vista del diagnóstico, niveles altos de anticuerpos específicos deberán ser interpretados como un indicador de gastritis asintomática tipo B, de hecho títulos elevados de IgM y IgA indica infección inicial o activa por Helicobacter pilory, mientras que niveles elevados de IgG pueden indicar infección activa o resuelta.

MONITOREO DEL TRATAMIENTO:

Una pronunciada caída en él titulo de anticuerpos, significa un tratamiento exitoso Sin embargo este exito-puede ser temporario y solo se considerará definitivo cuando la ausencia del germen perdure más alla de las 4 semanas de finalizado el mismo. La eliminación de la bacteria está asociada generalmente a inflamación gástrica decreciente.

ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS

Al momento actual existen muy diversos esquemas terapéuticos, todos ellos de prueba, basados en la erradicación del germen a través de la combinación de drogas bacteriostáticas y/o bactericidas.

Podríamos dividir dichos agentes en aquellos:

QUE NO CREAN RESISTENCIA
QUE POTENCIALMENTE PROVOCAN RESISTENCIA

AMOXICILINA

TETRACICLINA

SALES DE BISMUTO

ERITROMICINA

CLINDAMICINA

AZITHROMICINA
QUINOLONAS
METRONIDAZOL

 

AMOXICILINA
ERRADICA AL MICROORGANISMO EN UN RANGO NO MAYOR AL 20% HA SIDO AMPLIAMENTE UTILIZADO NO POR SU EFICACIA SINO POR LA CONVENIENCIA DE SU DOSIFICACIÓN.

USUALMENTE UTILIZADO EN DOSIS DE 500 MG, 4 VECES AL DIA 0 250 MG CADA 3 HORAS, ESQUEMA ESTE ULTIMO QUE MEJORA LA TOLERANCIA EN PACIENTES CON NAUSEAS Y VOMITOS

DESVENTAJA : POSIBLE APARICION DE COLITIS PSEUDOMENBRANOSA


TETRACICLINA

RESULTA ESTABLE EN MEDIO ACIDO Y LOGRA BUENAS CONCENTRACIONES EN LA LUZ GASTRICA (VARIAS VECES MAYOR QUE LA CIM DEL GERMEN).

NO RESULTA UNA BUEN DROGA PARA LA ERRADICACION, AUNQUE LOGRA SIN EMBARGO LA SUPRESION DEBIDO A UN AUMENTO EN EL CLEARENCE DEL GERMEN

LA DOSIS UTILIZADA ES DE 500 MG CUATRO VECES AL DIA


SALES DE BISMUTO

BISMUTO COLOIDAL

SE HA OBSERVADO QUE LA TASA DE CURACION DE LA ULCERA PEPTICA ES PRACTICAMENTE LA MISMA QUE LA OBTENIDA CON LA UTILIZACION DE BLOQUEANTES H2, POR LO QUE SE HA RECOMENDADO EN PACIENTES CON ULCERA REFRACTARIA A LOS TRATAMIENTOS CON ESTOS ULTIMOS

SUBSALICILATOS DE BISMUTO

RESULTARIA MENOS EFICAZ QUE EL ANTERIOR PARA EL HELICOBACTER PILORY, RESULTANDO UNA TASA DE CURACION DE SOLO EL 10% UTILIZADO COMO UNICO AGENTE

EL RESTO DE LAS SALES DE BISMUTO (SUBNITRATO DE BI Y SUBCARBONATO DE BI) TENDRÍAN ENTRE SI UNA SIMILAR EFICACIA AUNQUE MENOR COMPARADA CON LOS DOS ANTERIORES

ERITROMICINA

LA TASA DE ERRADICACION DEL HELICOBACTER PILORY CON ESTE ANTIBIOTICO ES APROXIMADAMENTE EL 20%. ESTO RESPONDERIA A QUE LA DROGA SE CONVERTIRIA EN UN METABOLITO ACTIVO LUEGO DE SER ABSORBIDO NO LOGRANDO UNA CONCENTRACION PLASMATICA ADECUADA COMO PARA LOGRAR UN MAYOR EFECTO SOBRE EL GERMEN


OTROS MACRÓLIDOS :

TANTO LA CLINDAMICINA COMO LA AZYTHROMICINA NO SERIAN UTILIZADAS DEBIDO AL ESCASO EFECTO SOBRE EL MICROORGANISMO

LA CLARITROMICINA EN CAMBIO MOSTRARIA UN ALTO TASA DE CURACION DE ALREDEDOR DEL 60% CUANDO FUERA UTILIZADO COMO MONOTERAPIA HACIENDOLA LA ÚNICA DROGA CON TAL EFECTIVIDAD

QUINOLONAS:


SON DROGAS CARAS Y ACTUALMENTE NO SE CONOCE SU GRADO DE EFECTIVIDAD


METRONIDAZOL


EN PAISES DESARROLLADOS EL 75% DE LAS CEPAS DE HELICOBACTER PILORY SON SENSIBLES, A DIFERENCIA DE PAISES EN VIAS DE DESARROLLO DONDE EL USO DE ESTE PARA EL TRATAMIENTO DE LAS PARASITOSIS HA GENERADO RESISTENCIA EN LAS CEPAS LOCALES DEL GERMEN

Prácticamente la totalidad de las drogas antes mencionadas se han utilizado en forma combinada para evitar resistencia o para lograr una mayor eficacia.

Sin embargo el uso de amoxicilina asociado a meprazol se ha mostrado eficaz en la erradicación del Helicobacter en un porcentaje que oscila entre el 70 y 80% en distintos trabajos.

Terapias combinadas: existen diversas combinaciones que se han mostrado eficaces para la erradicación del germen y evitar la recidiva de la úlcera tales como:

Amoxicilina+ metronidazol. Amoxicilina + tretraciclinas + bismuto.

Bismuto + tetraciclina + metronidazol.

Si bien no se ha establecido aún cual sería la duración ideal del tratamiento, en general se estima suficiente un período de 7 a 12 diás. A cada uno de estos esquemas podria asociárseles bloqueantes H 2 u omeprazol como parte del tratamiento convencional, ya que no debe cuestionarse el efecto terapéutico de estos fármacos en la enfermedad ulcerosa.


REFERENCIAS:

1) PETERSON WL. Helicobacter Pilory and peptic ulcer disease. N England J Med 1991; 324; 1045-1048.
2) GOODWIND SC. Microbiology of Helicobacter Pilory. Gastroenterology Clin N Amer 1993; 22; 5-19
3) DUNN BE. Pathogenic mechanisms of Helicobacter Pilory. Gastroenterology Clin N Amer1993 22; 43-57
4) GRAHAM YD. Treatment of pepticulcers caused by Helicobacter Pilory. N England J Med 1993; 328:349-350.