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ANTICUERPOS ANTICITOPLASMA DE NEUTROFILOS

Ver: Introducción a Autoinmunidad

Sinonimia: ANCA.

Método: inmunofluorescencia indirecta (IFI), enzimoinmunoensayo (ELISA).

Muestra: suero.

Valor de referencia: negativo

Significado clínico:

Los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos fueron detectados por primera vez en 1982, asociados a glomerulonefritis y enfermedades sistémicas.
Los ANCA son anticuerpos contra los gránulos primarios y secundarios del citoplasma de los neutrófilos y de los lisosomas de los monocitos.
Se encuentran involucrados en la patogénesis de las diferentes formas de vasculitis autoinmunes y son marcadores serológicos muy útiles para el diagnóstico y control evolutivo de determinadas formas de vasculitis sistémicas.
Están relacionados con insuficiencia renal en el lupus eritematoso sistémico (LES) pediátrico no así en la artritis reumatoidea (AR). También se encuentra ANCA en los pacientes con glomerulopatías (sin evidencia de vasculitis), glomerulopatía diabética, glomerulopatía IgA membrana proliferativa, glomerulopatía mesangial, glomerulopatía membranosa, nefroesclerosis, esclerosis focal y segmentaria. Todas ellas asociadas a microhematuria y/o proteinuria en diferentes grados. No es posible determinar si estos anticuerpos en títulos bajos, tanto en LES como en las demás glomerulopatías, constituyen un epifenómeno de las enfermedades inflamatorias o están relacionados con la fisiopatogenia de la enfermedad.
Los IgM ANCA se describen en pacientes con hemorragias pulmonares mientras que IgA ANCA se encuentra en títulos bajos en pacientes con púrpura de Schönlein-Henoch.
La unión de los ANCA-c a PR3 se realiza sobre sitios de elevada afinidad y la misma está relacionada con determinantes conformacionales. Quizá esto explique el pobre reconocimiento de PR3 en Western Blot y otros ensayos de fase sólida.
Cuando se utiliza IFI para la detección se distinguen tres tipos de imágenes:

  • Citoplasmática (ANCA -c):
    Producido por anticuerpos dirigidos contra la proteinaza 3 (PR3) una serinproteinasa contenida en los gránulos azurófilos. Esta imagen se asocia con granulomatosis de Wegener, panarteritis microscópica.
    Títulos periódicos elevados de ANCA -c se encuentran más frecuentemente en pacientes con haplotipos DRW7 y DR4. Títulos persistentemente elevados de ANCA -c se asocian al haplotipo DR2.
  • Perinuclear (ANCA -p):
    En aproximadamente el 90% de los casos es producida por anticuerpos antimieloperoxidasa. Este patrón se asocia a glomerulonefritis idiopática, panarteritis nodosa y algunas formas de vasculitis sistémicas idiopáticas.
    Poliangitis, síndrome de Churg-Strauss, síndrome de Goodspasture, LES inducido por hidralazina, también se encuentra en enfermedad no vasculítica, como enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC), inflamación crónica del intestino y hepatitis autoinmune.
  • Atípica ( ANCA-a o ANCA- x):
    Los anticuerpos están dirigidos hacia proteínas de los gránulos primarios: lactoferrina (cuyos anticuerpos se pueden detectar en AR complicada con vasculitis) y catepsina G (asociada a enfermedad inflamatoria intestinal).
    Estos anticuerpos representan una tinción nuclear con patrones citoplasmáticos inusuales.

Con la técnica de IFI se utilizan improntas fijadas en:

  • 1. Etanol: produce disrupción de los gránulos de los neutrófilos y migración de la mieloperoxidasa hacia la periferia del núcleo. Según la especificidad del ANCA presente se evidencia ANCA-c y ANCA -p y la tinción atípica ANCA- x
  • 2. Formaldehído: no migran los gránulos, se ve ANCA-c.

Se deben utilizar en ese orden, es decir primero las improntas fijadas con etanol, si se obtiene una imagen positiva se debe utilizar luego una impronta fijada en formalina.
Los ANCA-c se caracterizan por una tinción brillante ,con gránulos gruesos en el citoplasma de los neutrófilos mientras que el ANCA-p se caracteriza por una tinción perinuclear si bien los antígenos responsables de estos dos patrones son citoplasmáticos, en etanol el antígeno específico de ANCA-p se solubiliza , migra y se une a la membrana nuclear. Por esto la reacción de ANCA-p a veces se hace indistinguible del patrón que caracteriza los anticuerpos antinucleares (ANA). Pueden diferenciarse utilizando sustrato de células HEp2 , que se usa para ANA, un ANCA-p verdadero resultado negativo.
Pero pueden presentarse simultáneamente los ANA y los ANCA. En ese caso, al utilizar neutrófilos fijados con formalina, los ANA suelen negativizarse o hacerse perinucleares, mientras que los ANCA-p cambian su tinción a granular citoplasmática.
Cuando se observa una imagen ANCA-p en etanol se debe tener en cuenta la interferencia de ANA o anticuerpos específicos contra el núcleo de los neutrófilos (Gs-ANCA) que se presenta en individuos politransfundidos o en mujeres multíparas.

Utilidad Clínica:

  • Diagnóstico y monitoreo de las enfermedades: granulomatosis de Wegener, poliarteritis microscópica, glomerulonefritis creséntica necrotizante.
    Existe una fuerte asociación entre ANCA-p positivos y granulomatosis de Wegener con una sensibilidad: 71-93%, y una especificidad del 84-97%. Los niveles de ANCA-c se correlacionan con la actividad de la enfermedad y un aumento del título precede a una recaída (valor predictivo positivo: 55-92%). Los aumentos no significativos de título se asocian con pacientes que no sufrirán una recaída en el futuro (valor predictivo negativo 97%).Con respecto a la granulomatosis de Wegener posee una especificidad del 99%y una sensibilidad depende de la extensión y actividad de la enfermedad (esta se correlaciona muy bien con el título de anticuerpos), 96% en enfermedad generalizada activa, 67% en pacientes con síntomas regionales, 32% en pacientes en total remisión. Mayores títulos se asocian con las fases de alta actividad de la enfermedad. En pacientes con vasculitis, títulos mayores pueden preceder la exacerbación de la enfermedad por semanas o meses (9-106 días, con una media de 49 días) El método IFI es particularmente útil en el monitoreo del curso de la enfermedad.
  • Diagnóstico diferencial de la enfermedad de Wegener de otras vasculitis. Ante un paciente con clínica compatible, datos anatomopatológicos no concluyentes y ANCA positivos se establece el diagnóstico.
  • Diagnóstico diferencial entre colitis ulcerosa, colangitis esclerosante y enfermedad de Crohn. Los ANCA se encuentran en la colitis ulcerosa y en la colangitis esclerosante. La alta prevalencia en estas enfermedades permite diferenciarlas de la enfermedad de Crohn en la cual no se encuentran estos anticuerpos.
  • Diagnóstico y recidiva: de poliarteritis microscópica. La presencia de estos anticuerpos (ANCA-p y ANCA-c ) son indicadores sensibles de la actividad de la enfermedad. La presencia de ANCA-p es sugestiva de la asociación entre estos anticuerpos y glomerulonefritis cresénterica necrotizante.
  • Monitoreo de la actividad inflamatoria. Elementos de ayuda diagnóstica y seguimiento de enfermedades como granulomatosis de Wegener, panarteritis microscópica y glomerulonefritis creséntica necrotizante.
  • Diagnóstico y monitoreo de pacientes con síndrome de Tolosa-Hunt, polineuritis cranealis, neuropatía periférica, policondritis secundaria, parálisis facial (Bell´s Falsy) y pacientes con hemodiálisis con falla renal de causa desconocida.

Variables preanalíticas:
Interferentes: anticuerpos antinucleares (ANA) positivos dan resultado falsos positivos con la técnica de IFI, estos se absorben a partir de extracto de timo vacuno que elimina la interferencia que produce el ANA, DNA, histonas y otros anticuerpos antinucleares pudiendo neutralizarse en gran parte de los casos la imagen de ANCA-p.

Variables por enfermedad:

Aumentado:
ANCA-c en pacientes con amebiasis invasiva y en pacientes con enfermedad tiroidea tratados con propiltiouracilo (el grupo tiol de esta droga induce la producción de autoanticuerpos).
ANCA-p tiene alta prevalencia en la hepatitis crónica autoinmune (50-96%). Poliarteritis, enfermedad de Kawasaki, vasculitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome del intestino irritable, colangitis esclerosante primaria, glomerulonefritis, glomerulonefritis cresentérica.

Disminuido:
mielodisplasia.

Falsos positivos: neumonía, HIV, endocarditis, gammapatías monoclonales.


Bibliografía:

1. Acta bioquímica clínica latinoamericana. Vol XXVIII N 4 561-566. 1994.
2. Neutrophil cytoplasmatic antibodies: a link between primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis. Gastroenterology, 100:1385-1391. 1991.
3. Anti- neutrophil cytoplasmic autoantibodies with specificity for mieloperoxidase in patiens with systemic vasculitis and idiopathic necrotizing and crescentic glomerulonephritis . The England Journal of Medicine 318 n 25. 1651-1657.
4. Anticytoplasmic autoantibodies: their inmunodiagnostic value in Wegener granulomatosis. . Annals of Internal Medicine Vol III n 1 July 1989.

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