ANTICUERPOS ANTI GAD

Sinonimia: GADA, AGAD, anticuerpos antiglutamato decarboxilasa; glutamato decarboxilasa, acps.

Método: inmunoprecipitación de ³⁵S-Met-r-GAD65*, inmunoprecipitación y revelado por geles de poliacrilamida (SDS-PAGE) y fluorografía.

Muestra: suero.

Valor de referencia: negativo
* Los resultados se suelen referenciar con un suero patrón internacional y las unidades de expresión se informan como un número (GAD index).

Significado clínico:
La diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) refleja la expresión de mezclas complejas de genes que confieren susceptibilidad con distinta penetrancia y los subgrupos exhiben distintos umbrales de sensibilidad a los agentes ambientales.
Existe un amplio rango de edades de debut, aunque es mayor en la niñez y juventud, la aparición de los síntomas clínicos se extiende ocasionalmente desde los primeros meses de vida hasta más allá de los 50 años.
La DMID es una enfermedad órgano específica con un importante componente de autoagresión celular acompañada de una serie de marcadores humorales detectables en circulación. Estos son principalmente los anticuerpos conocidos como ICA (anticuerpos anti islote pancreático), IAA (autoanticuerpo antiinsulina), anti GAD, etc.
Se ignora en qué medida estos marcadores son parte del proceso autoagresivo o si representan simplemente un epifenómeno con utilidad diagnóstica.
Los anti-GAD son autoanticuerpos específicos contra la glutamato decarboxilasa. Fueron descriptos en 1982 y por entonces, se los denominó 64 K. Recién en 1990 es identificó a este antígeno como GAD (Glutamic Acid Decarboxilase), la enzima reconocida en neurobiología como la que sintetiza el neurotransmisor inhibitorio GABA a partir de ácido glutámico. Ese hallazgo se produjo como consecuencia de la alta incidencia de diabetes tipo 1en pacientes con síndrome de Stiff man (hombre rígido).
Se sabe que existen dos formas de la enzima, identificables por sus pesos moleculares de 65 KDa y 67 KDa y designadas como GAD65 y GAD67. En el ser humano la GAD65 se localiza principalmente en el sistema nervioso y en las células ß pancreática, cumpliendo roles regulatorios no bien conocidos. La isoforma GAD 67 presente en el sistema nervioso exhibe inmunoreactividad cruzada.
En la actualidad, es ampliamente aceptado que la determinación de marcadores de autoinmunidad específicos, junto con análisis genéticos y las pruebas funcionales del páncreas endócrino pueden revelar la DMID antes del debut clínico (fase preclínica). La detección temprana de la patología en curso tiene varias ventajas teóricas: muchas células beta pueden subsistir en el pródromo inicial y estar sometidas a una baja carga secretoria de insulina.
Aproximadamente un 70-80% de los pacientes recientemente diagnosticados con diabetes tipo 1 presentan GAD significativamente superior a los controles normales.
Los GAD constituyen el marcador más precoz de la diabetes tipo 1 (se detectan una década antes de la aparición de los síntomas clínicos de la enfermedad).

Gráfico de evolución de los marcadores inmunológicos en diabetes.

Es un marcador que no varía con la edad de los debutantes, mientras que los porcentajes de positividad de los ICA o IAA correlacionan inversamente con la edad; ni decae demasiado con el tiempo, pueden persistir varios años después de desencadenada la enfermedad. Esta es una diferencia notoria con los ICA, cuyo valor de positividad cae a menos del 20% en pacientes con más de 5 años de diagnóstico de DMID, mientras que el 70% continúa siendo GAD positivo.
En la predicción de diabetes tipo 1 posee alta especificidad (falsos positivos: 0-1%, en individuos sanos), mientras que aproximadamente un 8% de los parientes en primer grado de pacientes diabéticos son anti-GAD positivo y un 70% de los parientes en primer grado de pacientes diabéticos que desarrollan la DMID tienen anti GAD.
Sin embargo como los GAD pueden aparecer en otros desórdenes autoinmunes endócrinos, no siempre debe tomárselos como marcadores de la diabetes tipo 1 y por ello es conveniente asociarlo con otras determinaciones complementarias.
Para los pacientes diabéticos adultos, presuntivamente diagnosticados como tipo 2 y para los LADA (diabetes autoinmune latente en los adultos), este marcador constituye uno de los mejores elementos de evaluación. El 80% de los pacientes LADA son positivos para GAD, mientras que los pacientes supuestamente con diabetes tipo 2 exhiben un 12% de positividad.
Actualmente se utiliza esta información como etapa preliminar para ensayar estrategias de inmunointervención terapéutica de baja toxicidad. Si se enfoca el estudio de la población general en programas de corte transversal como para encarar planes de inmunointervención, es necesario aplicar los test combinados (ICA, AA, anti GAD) y la genotipificación HLA, de modo de alcanzar un valor predictivo suficientemente alto. Debido a que aún continua siendo costoso, los planes para efectuar terapias preventivas todavía se diseñan sobre los grupos de riesgo o son definidos por criterios más restrictivos.

Utilidad Clínica:
Evaluación y pronóstico temprano para:

• Diabetes mellitus insulinodependiente (Tipo 1) (apoyo diagnóstico). Mejora el valor predictivo junto con los ICA, IAA, la genotipificación HLA y las pruebas funcionales del páncreas. Como son los marcadores más precoces son de suma utilidad para la selección de pacientes con alto riesgo de contraer la enfermedad y para llevar a cabo nuevas terapéuticas preventivas.
• DMID latente o de aparición tardía (LADA). Es el mejor marcador de este tipo de diabetes, se aconseja que los individuos con diabetes mellitus no insulino dependiente (DMNID) que sean anti-GAD positivo tengan un seguimiento cuidadoso para asegurar la pronta instauración de insulina.
• DMNID, o clasificada como tal, que luego evoluciona, con fracaso secundario a los hipoglucemiantes orales, a insulino requiriente (existen estudios que distinguen estos subtipos por la existencia de marcadores inmunológicos y por un patrón HLA diferente al de la DMID). En estos casos la demostración de autoinmunidad especifica un progreso auxiliar para la instalación temprana de la insulino terapia y de eventuales intervención terapéutica inmunomoduladora.
• Diabetes infanto-juvenil dudosa o tipo MODY (evaluación indirecta). En pacientes principalmente jóvenes con sintomatología dudosa (hiperglucemias erráticas u ocasionales, hiperglucemia sin cetoacidosis), la determinación de los marcadores de autoinmunidad brindan un apoyo accesorio. En los casos MODY y en los infantes o prematuros con trastornos de maduración del páncreas endócrino, las pruebas negativas de marcadores dan un indicio necesario, aunque no suficiente de la naturaleza probablemente no inmune del trastorno observado.
• Diabetes gestacional, un bajo porcentaje, pero significativo de casos presenta marcadores de autoinmunidad y consecuentemente evoluciona a la diabetes insulino-dependiente.

Screeening:

• Prospección de prediabetes 1 (pródromo DMID) en grupos de riesgo, familiares en primer grado de pacientes con DMID.

IMPORTANTE: Las técnicas para la realización de anti GAD deben realizarse en laboratorios especializados y con un control de calidad externo que garantice la confiabilidad de los resultados.

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