Si bien los estudios gen\u00e9ticos han revelado la heterogeneidad de la EP y provey\u00f3 m\u00e1s conocimientos sobre su patog\u00e9nesis y etiolog\u00eda, las investigaciones epidemiol\u00f3gicas han proporcionado evidencia de que los factores conductuales y ambientales representan un papel clave en la patog\u00e9nesis y la progresi\u00f3n de la enfermedad.<\/p>\n
Esta evidencia se ve reforzada y complementada por haber observado que el 90% de los casos no tiene ninguna causa gen\u00e9tica identificable, y que muchos factores asociados con un riesgo alterado de EP poseen propiedades neuroprotectoras o neurot\u00f3xicas en los modelos animales de la enfermedad.<\/p>\n
Debido a que la mayor\u00eda de los estudios epidemiol\u00f3gicos no distingue A la EP idiop\u00e1tica de la EP debida a mutaciones gen\u00e9ticas, y basados m\u00e1s en criterios cl\u00ednicos que en criterios diagn\u00f3sticos patol\u00f3gicos, de aqu\u00ed en adelante los autores se refieren a la EP sin m\u00e1s especificaci\u00f3n, entendiendo que las conclusiones impulsadas por la definici\u00f3n de EP espor\u00e1dica m\u00e1s com\u00fanmente definida desde el punto de vista cl\u00ednico, podr\u00eda no aplicarse a las formas monogen\u00e9ticas, y pueden estar afectadas por la exactitud del diagn\u00f3stico cl\u00ednico, que t\u00edpicamente es solo del 80-90% cuando se compara con los hallazgos patol\u00f3gicos.<\/p>\n
Esta revisi\u00f3n se basa principalmente en estudios realizados dentro de cohortes bien definidas de individuos sin EP que han proporcionado muestras biol\u00f3gicas o informaci\u00f3n sobre las exposiciones de inter\u00e9s en el momento del reclutamiento, y luego fueron seguidos prospectivamente para detectar la ocurrencia de la EP de reciente diagn\u00f3stico; esta Incluye estudios de control de casos anidados dentro de estas cohortes. La validez de estas investigaciones requiere informaci\u00f3n precisa sobre las exposiciones y factores de confusi\u00f3n potenciales y sus cambios en el tiempo, la duraci\u00f3n e integridad del seguimiento y la averiguaci\u00f3n de la EP y su diagn\u00f3stico correcto.<\/p>\n
Las debilidades de uno o m\u00e1s de estos aspectos son comunes y por lo tanto la comprensi\u00f3n de los factores de riesgo requiere una evaluaci\u00f3n de cada investigaci\u00f3n y la exploraci\u00f3n de posibles explicaciones alternativas de los resultados reportados.<\/p>\n
La mayor disponibilidad de grandes bases de datos electr\u00f3nicas ha proporcionado una fuente adicional de informaci\u00f3n de datos epidemiol\u00f3gicos, que son particularmente \u00fatiles para investigar la relaci\u00f3n entre los medicamentos recetados y otros eventos (por ej., el traumatismo craneano) y el riesgo de EP, pero carecen de informaci\u00f3n precisa sobre los factores de confusi\u00f3n y las fechas de comienzo de la enfermedad.<\/p>\n
La fecha de inicio de la enfermedad suele ser equiparada a la a fecha del diagn\u00f3stico o del primer tratamiento de la EP, que en algunos individuos puede ser a\u00f1os despu\u00e9s del comienzo de los s\u00edntomas. Teniendo en cuenta estas limitaciones, los autores se han referido a estos estudios para complementar la inferencia que podr\u00eda hacerse de cohortes prospectivas.<\/p>\n
Epidemiolog\u00eda descriptiva de la enfermedad de Parkinson. Las diferencias metodol\u00f3gicas dificultan las comparaciones de la incidencia de la EP en todos los estudios. Sin embargo, se pueden hacer algunas inferencias. La EP es la segunda enfermedad neurodegenerativa (despu\u00e9s de la enfermedad de Alzheimer), con una tasa de incidencia media anual estandarizada por edad en pa\u00edses de altos ingresos de 14\/100.000 habitantes de la poblaci\u00f3n total y 160\/100.000 personas \u226565 a\u00f1os.<\/p>\n
Quiz\u00e1 una medida m\u00e1s interpretable que la frecuencia de la enfermedad sea el riesgo durante toda la vida que fue estimado en 2% para los hombres y 1,3% para las mujeres, para los individuos de 40 a\u00f1os en EE. UU., teniendo en cuenta los riesgos competitivos (por ej., muerte por otras causas como las enfermedades cardiovasculares o el c\u00e1ncer).
\nLa prevalencia de la EP, que refleja tanto la incidencia como la mortalidad, parece ser m\u00e1s baja en \u00c1frica que en Europa y las Am\u00e9ricas. La incidencia en Asia es similar a la de estas dos \u00faltimas. Los datos sobre la incidencia por raza o etnia son escasos e inconsistentes. En un estudio realizado en Nueva York se hall\u00f3 mayor incidencia entre las personas de raza negra que en las de raza blanca, mientras que en los participantes de una gran organizaci\u00f3n de salud de EE. UU. la incidencia m\u00e1s elevada de EP ajustada por la edad y el sexo fue entre los hispanos (16,6\/100.000 personas), seguida por las personas de raza blanca no hispanas (13,6), asi\u00e1ticos, (11,3) y personas de raza negra (10,2).<\/p>\n
En un estudio basado en los beneficiarios de Medicare de EE. UU. se hall\u00f3 mayor incidencia en las personas de raza blanca que en las de raza negra o asi\u00e1ticos. Una disminuci\u00f3n anual del 6% en el aumento de la EP desde 1999 a 2009 en el Reino Unido fue atribuida al mejor diagn\u00f3stico de los diferentes \u00b4s\u00edndromes parkinsonianos, ya que la incidencia global del parkinsonismo se mantuvo constante. En contraste, tanto el parkinsonismo como la EP disminuyeron entre la d\u00e9cada de 1990 y 2000-10 en Rotterdam, Pa\u00edses Bajos, y aumentaron desde 1976 a 2005 en Minnesota, EE.UU.<\/p>\n
La incidencia de EP es baja antes de los 50 a\u00f1os pero aumenta r\u00e1pidamente con la edad, llegando en la mayor\u00eda de los estudios a los 80 a\u00f1os, probablemente debido al subdiagn\u00f3stico con el aumento de la edad. Es probable que la disminuci\u00f3n espuria de la incidencia de EP con el aumento de la edad ocurra debido a la prevalencia creciente de demencia, la cual, cuando se presenta en el momento del inicio de los s\u00edntomas motores, es un criterio de exclusi\u00f3n para el diagn\u00f3stico de la EP. El cociente de la incidencia hombre:mujer (H:M) oscila entre 1,3 y 2.0 en la mayor\u00eda de los estudios, pero se han observado tasas tan bajas como 0,95 en Asia, posiblemente como reflejo de las diferencias sexuales en el tabaquismo.<\/p>\n
Factores de riesgo<\/p>\n
Productos l\u00e1cteos<\/p>\n
El riesgo de EP aumenta en los Individuos con un consumo elevado de leche y l\u00e1cteos. En un metaan\u00e1lisis de los resultados de Nurses\u2019 Health Study y del Health Professionals Follow-up Study (HPFS); el Honolulu-Asia Ageing Study (HAAS) y el Cancer Prevention Study II Nutrition mostraron un riesgo relativo (RR) de EP de 1,6 comparando la categor\u00eda de mayor consumo de lecha con la de menor consumo de leche.<\/p>\n
Ni la vitamina D (agregada a la leche en EE. UU) ni la ingesta de calcio explicaron esta asociaci\u00f3n. Una asociaci\u00f3n positiva para el consumo de leche, tambi\u00e9n en la cohorte de la Finnish Mobile Clinic y el consumo de leche y otros productos l\u00e1cteos en la cohorte del European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition-Greece.<\/p>\n
Un metaan\u00e1lisis actualizado que incluy\u00f3 todos los estudios anteriores aval\u00f3 una asociaci\u00f3n entre la ingesta elevada de productos l\u00e1cteos y el riesgo de EP, que fue mayor en los hombres que en mujeres. La asociaci\u00f3n inversa entre el consumo de leche y la densidad neuronal en la sustancia negra entre los no fumadores de la cohorte del HAAS.<\/p>\n
En el mismo estudio, la detecci\u00f3n de residuos de heptacloro-ep\u00f3xido, m\u00e1s com\u00fanmente en el cerebro de los que bebieron m\u00e1s leche comparados con los que no beb\u00edan leche, mostr\u00f3 que este contaminante podr\u00eda ser una causa relacionada con el riesgo de EP. Aunque la posibilidad de que un contaminante de la leche intervenga en la asociaci\u00f3n entre el consumo de l\u00e1cteos y el riesgo de EP no pueda excluirse, en general los resultados de m\u00faltiples cohortes y pa\u00edses son m\u00e1s consistentes con el aumento del riesgo de EP asociado con los efectos de la disminuci\u00f3n del urato de los productos l\u00e1cteos.<\/p>\n
Plaguicidas<\/p>\n
La hip\u00f3tesis de que la exposici\u00f3n a los plaguicidas y otros qu\u00edmicos ambientales aumenta el resigo de EP fue sugerida por el descubrimiento de los efectos neurot\u00f3xicos de un metabolito de 1-metil, -4-fenil-1,2,3,6-tetra hidropiridina (MPTP), que en el cuerpo se convierte a una mol\u00e9cula pro-parkinsoniana, con una estructura similar al herbicida paraquat. En la cohorte HAAS, el riesgo de EP aument\u00f3 con la mayor duraci\u00f3n del trabajo en las plantaciones (RR 1,9 para \u226520 a\u00f1os vs. ninguno) y, aunque de manera no significativa, con la exposici\u00f3n autonotificada a los plaguicidas.<\/p>\n
En Francia se hall\u00f3 una asociaci\u00f3n positiva no dependiente de la dosis entre la exposici\u00f3n a los plaguicidas\u2500estimada a trav\u00e9s de un modelo exposici\u00f3n laboral\u2500y el riesgo de EP. En la cohorte del CPS-IIN, la exposici\u00f3n a los plaguicidas en 1982, que fue autorreportada por el 6% de los participantes, se asoci\u00f3 con una duplicaci\u00f3n del riesgo de EP despu\u00e9s de 1992; no se hall\u00f3 asociaci\u00f3n para la exposici\u00f3n a otros 11 productos qu\u00edmicos.<\/p>\n
En el Agricultural Health Study, el riesgo de EP aument\u00f3 uniformemente con el mayor n\u00famero de d\u00edas de exposici\u00f3n a los plaguicidas; El RR fue 2,3 durante m\u00e1s de 397 d\u00edas vs. menos de 64 d\u00edas de exposici\u00f3n durante toda la vida. En una investigaci\u00f3n prospectiva de Finlandia, las concentraciones sangu\u00edneas de plaguicidas organoclorados (los \u00fanicos plaguicidas para los que una sola concentraci\u00f3n de sangre proporciona una medida razonable de la exposici\u00f3n a largo plazo) no se asociaron al riesgo de EP, lo que indica que son otras clases de plaguicidas las que aumentan el riesgo de EP.<\/p>\n
En el Agricultural Health Study se hallaron asociaciones positivas entre el riesgo de enfermedad y la exposici\u00f3n a plaguicidas que se sabe afectan el complejo mitocondrial I (incluida la rotenona) o causan estr\u00e9s oxidativo (incluyendo el paraquat) . En general, la evidencia de que la exposici\u00f3n a plaguicidas aumenta el riesgo de EP es importante, pero sigue siendo incierto cu\u00e1l es el riesgo asociado de compuestos espec\u00edficos.<\/p>\n
Metanfetamina<\/p>\n
La metanfetamina se une al transportador de la\u00a0 dopamina presin\u00e1ptica aumentando as\u00ed las concentraciones de dopamina extracelular, y en animales experimentales da\u00f1a las neuronas dopamin\u00e9rgicas de la substancia negra produciendo cambios patol\u00f3gicos similares a los observados en el cerebro de los pacientes con EP. En dos estudios se hall\u00f3 una asociaci\u00f3n entre el uso de anfetaminas o metanfetaminas y el riesgo de EP.
\nLos fumadores tienen un riesgo marcadamente reducido de EP<\/p>\n
C\u00e1ncer<\/p>\n
Ha quedado documentado que existe un riesgo mayor de EP entre los Individuos con melanoma. En un gran estudio dan\u00e9s que incluy\u00f3 m\u00e1s de 8.000 pacientes con EP, el diagn\u00f3stico de melanoma se asoci\u00f3 a un riesgo 44% mayor de desarrollar EP. Asociaciones similares fueron reportadas en un estudio nacional en Suecia. Por otra parte, se ha reportado un riesgo m\u00e1s elevado de melanoma en Individuos con EP temprana (generalmente definida como EP en los 5 a\u00f1os siguientes al diagn\u00f3stico y con s\u00edntomas no suficientemente graves como para un tratamiento dopamin\u00e9rgico) enrolados en estudios aleatorizados.<\/p>\n
La causa subyacente de estas asociaciones positivas todav\u00eda se desconoce. Un factor de riesgo compartido por la EF y el melanoma es el color del pelo (el riesgo de ambos aumenta desde el negro hasta el casta\u00f1o, rubio y rojo). El hallazgo de un aumento del riesgo de EP entre los individuos con antecedentes familiares de melanoma sugiere una predisposici\u00f3n gen\u00e9tica com\u00fan, pero las asociaciones entre los alelos del pelo rojo o el riesgo de melanoma y la EP no han sido probadas, y los alelos conocidos de susceptibilidad a la EP parecen no estar relacionados con el riesgo de melanoma. Por otra parte, en un estudio nacional no hubo un aumento del riesgo de melanoma entre los hermanos de pacientes con EP.<\/p>\n
Otros factores de riesgo comunes o biomarcadores de la EP y el melanoma incluyen el tabaquismo (inverso), la cafe\u00edna (inverso) y los tel\u00f3meros m\u00e1s cortos (inverso).<\/p>\n
Debido a que los fumadores tienen un riesgo marcadamente reducido de EP, los c\u00e1nceres relacionados con el EP tienden a estar inversamente asociados. Los datos sobre la relaci\u00f3n entre los c\u00e1nceres no relacionados con el tabaco y\u00a0 el riesgo de EP son inconsistentes, aunque una revisi\u00f3n mostr\u00f3 que la reducci\u00f3n general del riesgo de c\u00e1ncer en las personas con EP no est\u00e1 completamente explicada por el tabaquismo.<\/p>\n
Las lesiones cerebrales traum\u00e1ticas pueden causar alteraci\u00f3n de la barrera hematoencef\u00e1lica, inflamaci\u00f3n cerebral prolongada, alteraci\u00f3n de la funci\u00f3n mitocondrial, mayor liberaci\u00f3n de glutamato y acumulaci\u00f3n de \u03b1-sinucle\u00edna en el cerebro, todo lo cual podr\u00eda contribuir a una mayor Incidencia de EP luego de este tipo de lesi\u00f3n. Sin embargo, los resultados de varias investigaciones sugieren que el riesgo de EP parece aumentar enseguida despu\u00e9s de una lesi\u00f3n cerebral traum\u00e1tica, pero gradualmente disminuye con el tiempo.<\/p>\n
En un estudio dan\u00e9s de 13.000 casos de EP, el RR de la enfermedad despu\u00e9s de la concusi\u00f3n fue 6,6, dentro de los 3 meses siguientes a la lesi\u00f3n; 1,9 entre 4 y 12 meses; 1,8 entre 1 y 4 a\u00f1os; 1,4 entre 5 y 9 a\u00f1os; despu\u00e9s de 10 a\u00f1os de cualquier tipo de lesi\u00f3n craneana no hubo aumento del riesgo de EP. En un estudio similar realizado en Suecia sobre 18.000 casos de EP, el RR para la enfermedad fue 3,34 dentro de los 12 meses tras una hospitalizaci\u00f3n por lesi\u00f3n cef\u00e1lica, pero disminuy\u00f3 a 1,28 en 1-4 a\u00f1os; 1,18 en 5-9 a\u00f1os y 1,17 despu\u00e9s de 10 a\u00f1os.<\/p>\n
Probablemente, el aumento del riesgo de EP en ambos estudios pueda explicarse por la mayor frecuencia de ca\u00eddas y traumas craneanos en individuos con EP temprana (causalidad inversa), pero es dif\u00edcil establecer si existe un aumento del riesgo de EP a largo plazo. Un estudio dan\u00e9s comprob\u00f3 que muchos pacientes tienen s\u00edntomas de EP varios a\u00f1os antes del registro de su diagn\u00f3stico y que la primera prescripci\u00f3n farmacol\u00f3gica para la EP a menudo precedi\u00f3 a la fecha de la primera consulta hospitalaria por dicha enfermedad. La causalidad inversa tambi\u00e9n podr\u00eda explicar los resultados de otros estudios con un seguimiento corto despu\u00e9s de una lesi\u00f3n cerebral traum\u00e1tica.<\/p>\n
Existe una relaci\u00f3n compleja entre la resistencia a la insulina y la EP<\/strong><\/p>\n Los resultados de estudios longitudinales no han hallado asociaci\u00f3n entre el \u00edndice de masa corporal (IMC) y el riesgo de EP. La excepci\u00f3n es una cohorte de Finlandia, en la que el sobrepeso (IMC 27-29,9) y la obesidad (IMC \u226530) fueron factores de riesgo de EP. El hallazgo de un aumento del riesgo de EP en los individuos con aumento del espesor del pliegue cut\u00e1neo en el tr\u00edceps o del cociente cintura:cadera sugiere que la distribuci\u00f3n adiposa podr\u00eda ser un mejor Indicador del riesgo de EP que la masa gasa total. Estos resultados conflictivos sugieren que existe una relaci\u00f3n compleja entre la resistencia a la insulina y la EP, que quiz\u00e1s est\u00e1 modificada por otros factores, como la hiperuricemia, que es un factor de riesgo de DM, pero inversamente asociada a la EP. La \u00a0DM y la EP podr\u00edan tener mecanismos celulares comunes: disfunci\u00f3n mitocondrial y subexpresi\u00f3n del regulador de la transcripci\u00f3n PPAR\u03b3 coactivador 1\u03b1 (PGC1\u03b1), que estimula la biog\u00e9nesis mitocondrial y la respiraci\u00f3n. Por otra parte, el riesgo de EP en la DM podr\u00eda reducirse mediante el uso de f\u00e1rmacos antidiab\u00e9ticos como la metformina, la exenatida o los inhibidores de la dipeptidil peptidasa.<\/p>\n Colesterolemia e hipertensi\u00f3n<\/p>\n En la cohorte de Rotterdam y el HAAS se ha comprobado un riesgo m\u00e1s bajo de EP en los participantes con colesterolemia elevada mientras que en una gran cohorte de Finlandia se hall\u00f3 un aumento marcado y significativo de dicho riesgo. En el Nurses\u2019 Health Study y el HPFS (n = 530 para ambas cohortes combinado), el riesgo de EP disminuy\u00f3 con el aumento del colesterol en la sangre pero no se asoci\u00f3 con el antecedente de hipercolesterolemia o hipertensi\u00f3n arterial. Estos resultados discordantes sugieren que hay factores de confusi\u00f3n desconocidos que modifican la asociaci\u00f3n de la colesterolemia con el riesgo de EP.<\/p>\n En general, los resultados de estudios longitudinales muestran que el riesgo de EP desciende un poco en los bebedores en comparaci\u00f3n con los no bebedores, un resultado que coincide con los efectos de la elevaci\u00f3n del urato en las bebidas alcoh\u00f3licas. Sin embargo, en un estudio basado en el Registro Nacional de Pacientes Internados de Suecia, con la inclusi\u00f3n de m\u00e1s de 1.000 casos de EP, el abuso de alcohol (definido como la hospitalizaci\u00f3n por trastornos por el uso de alcohol) ha sido asociado con el aumento del riesgo de EP.<\/p>\n La mayor incidencia de EP en los hombres que en las mujeres sugiere la existencia de determinantes hormonales del riesgo de EP. El 33% de las participantes del Cancer Prevention Study que recibieron estr\u00f3genos mostr\u00f3 un aumento del riesgo de muerte por EP comparadas con las mujeres que no recibieron estos f\u00e1rmacos. En las mujeres del Nurses\u00b4 Health Study y las de cohorte de Dinamarca y del NIH-AARP, el uso de hormonas en la posmenopausia se asoci\u00f3 con un aumento no significativo del riesgo de EP.<\/p>\n Los resultados de estos estudios indican que el uso de hormonas en la posmenopausia aumenta el riesgo de EP, m\u00e1s que un riesgo disminuido sugerido por la diferente prevalencia entre hombres y mujeres. La asociaci\u00f3n entre el uso de estr\u00f3genos y la EP podr\u00eda estar modificada por la cafe\u00edna. En general, no hay pruebas convincentes de la asociaci\u00f3n entre el riesgo de la EP y los factores reproductivos, incluyendo la edad de la menarca, el uso de anticonceptivos orales, el historial de embarazos o la menopausia.<\/p>\n La ingesta total de vitaminas antioxidantes, incluyendo las vitaminas C y E, y de carotenoides no se asoci\u00f3 con el riesgo de EP en las cohortes del Nurses\u00b4 Health Study y HPFS. Los hallazgos de estudios longitudinales indican que no hay asociaci\u00f3n entre el riesgo de EP y el \u00e1cido f\u00f3lico y las vitaminas B, excepto por una relaci\u00f3n inversa entre la ingesta de vitamina B6 y la EP en la cohorte de Rotterdam.<\/p>\n La ingesta de vitamina D y de calcio tampoco parece estar relacionada con el riesgo de EP. En una cohorte finlandesa, la concentraci\u00f3n de 25(OH)D s\u00e9rica, un marcador del estado de la vitamina D, se asoci\u00f3 inversamente con el riesgo de EP. La deficiencia de vitamina D es com\u00fan en la EP y se ha postulado que podr\u00eda tener valor pron\u00f3stico. En la EP, el hierro se acumula en la sustancia negra y se ha postulado que la sobrecarga de hierro es un mecanismo potencial en la patog\u00e9nesis de la EP.<\/p>\n Esta hip\u00f3tesis se debilita en ausencia de la asociaci\u00f3n entre el n\u00famero de donaciones de sangre\u2500inversamente correlacionadas con la ferritina y el hierro corporal total\u2500y el riesgo de EP. En el \u00fanico estudio longitudinal que evalu\u00f3 la ingesta de hierro, el hierro total no se asoci\u00f3 con el riesgo de EP. La informaci\u00f3n sobre la asociaci\u00f3n de otras vitaminas y minerales con el riesgo de EP es escasa o no est\u00e1 disponible.<\/p>\n Grasas y otros macronutrientes<\/p>\n En el HPFS y el Nurses ‘Health Study, el l reemplazo de la grasa poliinsaturada por grasa saturada se asoci\u00f3 con el riesgo de EP en los hombres, pero no en las mujeres. En la cohorte de Rotterdam, el riesgo de EP disminuy\u00f3 con el aumento de la ingesta de grasa total o de grasas poliinsaturadas mientras que en el Singapore Chinese Health Study, el riesgo de EP estuvo inversamente relacionado con la ingesta de grasas monoinsaturadas para los cuartilos m\u00e1s alto al m\u00e1s bajo; pero no con las grasas poliinsaturadas.<\/p>\n En el HAAS, la ingesta de grasas poliinsaturadas se asoci\u00f3 con el riesgo de EP pero solo entre los no fumadores. Por el contrario, en la cohorte NIH-AARP se observ\u00f3 una asociaci\u00f3n positiva entre la poca ingesta de grasas poliinsaturadas y el riesgo de EP. En general, no hay pruebas convincentes de que la ingesta de grasa total o de \u00e1cidos grasos diferentes o de otros macronutrientes est\u00e9 relacionada con el riesgo de EP.<\/p>\n Hay muchos factores posibles de riesgo de EP para los cuales la evidencia todav\u00eda es escasa o inconsistente. Estos factores son los factores que influyen en edades tempranas como la estaci\u00f3n del nacimiento, el peso al nacer, la edad paterna y varias infecciones como el sarampi\u00f3n (asociaci\u00f3n inversa), infecciones del SNC, hepatitis C y Helicobacter pylori. La influenza ha sido asociada a un mayor riesgo de parkinsonismo pero no a la EP. El manganeso puede causar parkinsonismo pero las pruebas no son concluyentes respecto del riesgo de EP.<\/p>\n En estudios basados en registros suecos y en estudios de ros\u00e1cea en Dinamarca se hall\u00f3 que los individuos con enfermedades autoinmunes y los de mayor nivel socioecon\u00f3mico tienen un aumento de los factores de riesgo de EP. Por \u00faltimo, existe un creciente inter\u00e9s, pero no hay datos longitudinales, en el papel potencial de los disolventes (por ej., tricloroetileno) como factores de riesgo adverso y del microbioma intestinal como un modulador del riesgo de EP.<\/p>\n En varias investigaciones prospectivas se inform\u00f3 un riesgo bajo de EP entre fumadores de tabaco, y tambi\u00e9n ha sido reportado en usuarios de tabaco sin humo (por ej., tabaco de mascar) . Los resultados de estas investigaciones mostraron que el riesgo de la enfermedad disminuye hasta un 70% con la mayor duraci\u00f3n del tabaquismo y el lapso transcurrido desde que los ex fumadores dejaron de fumar. La estrecha asociaci\u00f3n, en clara dosis-respuesta, y la robustez para el ajuste multivariado crean confusi\u00f3n en cuanto a que los factores de riesgo conocidos de EP sean una explicaci\u00f3n poco probable de esta disminuci\u00f3n del riesgo. Por otra parte, la relaci\u00f3n inversa entre el tabaquismo y la EP en gemelos monocigotas hace que la explicaci\u00f3n gen\u00e9tica sea altamente improbable.<\/p>\n Aunque los individuos predispuestos a la EP tienden a tener puntajes de riesgo opuesto y de b\u00fasqueda de sensaci\u00f3n bajos (consistentes con una personalidad prem\u00f3rbida de EP), y por lo tanto son menos inclinados a iniciar o continuar el consumo de cigarrillos, el ajuste por el puntaje de b\u00fasqueda de sensaci\u00f3n solo atenu\u00f3 ligeramente la relaci\u00f3n inversa entre el tabaquismo y la EP, lo que sugiere que estos factores act\u00faan de manera independiente. De manera similar, los rasgos de personalidad tales como la inestabilidad emocional y la a introversi\u00f3n no explican la relaci\u00f3n entre fumar y el riesgo de EP. Se ha sugerido que hay menor capacidad de respuesta a la nicotina durante la fase prodr\u00f3mica de la enfermedad, de manera que la cesaci\u00f3n de fumar podr\u00eda ser un aspecto precl\u00ednico de la EP.<\/p>\n Esta hip\u00f3tesis, sin embargo, no explica el riesgo m\u00e1s bajo de EP en los fumadores comparados con los no fumadores; debido a que la edad m\u00e1s frecuente para comenzar a fumar est\u00e1 por debajo de los 30 a\u00f1os, de manera que la fase prodr\u00f3mica de la EP tendr\u00eda que comenzar en la d\u00e9cada de los 20 a\u00f1os para explicar esta asociaci\u00f3n. Alternativamente, las diferencias constitucionales ocurridas al azar ya se manifiestan en la d\u00e9cada de los 20 a\u00f1os y quiz\u00e1s podr\u00eda determinar la susceptibilidad tanto a la adicci\u00f3n a la nicotina como al riesgo bajo de EP. Sin embargo, hay dos conclusiones importantes que parecen contradecir la hip\u00f3tesis prodr\u00f3mica y constitucional de la enfermedad. Si el tabaquismo redujo el riesgo de EP, un cambio en la conducta con el cigarrillo en la relaci\u00f3n H:M cambiar\u00eda la incidencia de la EP en la relaci\u00f3n\u00a0 H:M, pero no se esperar\u00eda ning\u00fan cambio si no hay una relaci\u00f3n causal.<\/p>\n En un estudio ecol\u00f3gico, sobre la base de los cambios sustanciales producidos en el consumo de cigarrillos en la relaci\u00f3n H:M de los diferentes pa\u00edses y cohortes de nacimiento se hall\u00f3 una correlaci\u00f3n significativa entre la relaci\u00f3n H:M observada en la incidencia de EP y el h\u00e1bito de fumar. En general, los resultados sugieren que fumar reduce un 74%. El riesgo de EP. Aunque no se puede excluir la confusi\u00f3n de otros factores con tendencias geogr\u00e1ficas e hist\u00f3ricas similares a fumar, estos datos apoyan un papel causal del tabaquismo en la reducci\u00f3n del riesgo de EP.<\/p>\n Por otra parte, si la asociaci\u00f3n inversa entre la a incidencia de EP se debi\u00f3 a una disminuci\u00f3n de la respuesta a la nicotina en los individuos con EP prodr\u00f3mica o constitucionalmente predispuestos a esa enfermedad, no es de esperar que el tabaquismo de los padres sea un predictor del riesgo de EP en los hijos (a menos que se postule que la predisposici\u00f3n constitucional a la EP sea heredada, lo que se contradice con los resultados de los estudios en gemelos). La asociaci\u00f3n inversa entre el tabaquismo de los padres y el riesgo de EP proporciona evidencia indirecta de un efecto protector del tabaco\u2500el menor riesgo de EP se explicar\u00eda por la mayor frecuencia de tabaquismo entre los hijos de fumadores.<\/p>\n Aunque ninguno de estos argumentos en s\u00ed mismo proporciona una prueba incuestionable, la evidencia de que el uso de tabaco disminuye el riesgo de EP es convincente. Los posible efectos terap\u00e9uticos de la nicotina, que en algunos modelos animales de EP se mostr\u00f3 como un neuroprotector, est\u00e1 siendo investigada en un ensayo aleatorizado en pacientes con EP (18 meses de diagn\u00f3stico), pero no se puede excluir el papel de otros componentes del tabaco.<\/p>\n En varias cohortes prospectivas se ha comprobado que los bebedores de caf\u00e9 tienen un riesgo m\u00e1s bajo de EP en comparaci\u00f3n con los no bebedores, lo que se atribuye al consumo de cafe\u00edna. La asociaci\u00f3n es m\u00e1s fuerte y estrecha en los hombres (sobre todo en los de consumo m\u00e1s elevado de caf\u00e9 o cafe\u00edna) que en las mujeres, probablemente debido a una interacci\u00f3n entre la cafe\u00edna y las hormonas posmenop\u00e1usicas.<\/p>\n El consumo de cafe\u00edna se asoci\u00f3 con una reducci\u00f3n del riesgo de EP entre las mujeres que no usan hormonas en la posmenopausia pero no en las que usan hormonas. Sin embargo, esta interacci\u00f3n entre la cafe\u00edna y las hormonas no fue corroborada en la cohorte NIH-AARP.<\/p>\n En estudios longitudinales y Singapur se hallaron asociaciones inversas entre el consumo de caf\u00e9s y cafe\u00edna y el riesgo de EP. Por el contrario, en la cohorte de gemelos suecos no se hall\u00f3 asociaci\u00f3n entre el consumo de caf\u00e9 y el riesgo de EP, pero el poder del estudio estuvo limitado por el hecho de que solo el 3% de los os participantes report\u00f3 ning\u00fan consumo de caf\u00e9. En general, la evidencia que relaciona el consumo de caf\u00e9 con el riesgo de EP es s\u00f3lida, pero la incertidumbre sigue en relaci\u00f3n a posibles interacciones con las hormonas sexuales y la dosis-respuesta.<\/p>\n Un efecto neuroprotector de la cafe\u00edna, que es un antagonista del receptor de adenosina, est\u00e1 bien documentado en modelos de EP y probablemente est\u00e9 mediada por el bloqueo del receptor A2A de la adenosina. Este efecto es m\u00e1s fuerte en ratones machos que en ratones hembras y, como en las mujeres, en los roedores parece haber una interacci\u00f3n entre la cafe\u00edna y los estr\u00f3genos. Aunque la cafe\u00edna es el componente neuroprotector m\u00e1s probable del caf\u00e9, tambi\u00e9n pueden contribuir otros constituyentes (por ej., el cafestol).<\/p>\n Las dosis bajas de cafe\u00edna tienen beneficios sintom\u00e1ticos en la marcha congelada, la bradicinesia o la rigidez. Otros antagonistas del receptor A2A m\u00e1s selectivos (por ej., istradefilina y tozadenante) brindan beneficios sintom\u00e1ticos en ensayos cl\u00ednicos de pacientes con EP tratados con levodopa. La posibilidad de que la cafe\u00edna (un antagonista inespec\u00edfico de la adenosina) u otros antagonistas de los receptores A2A m\u00e1s selectivos tengan efectos neuroprotectores no ha sido rigurosamente investigada en ensayos con individuos con EP. Teniendo en cuenta el perfil de seguridad bien establecido de la cafe\u00edna y sus probables efectos ben\u00e9ficos en la prevenci\u00f3n de las condiciones comunes entre los individuos con EP, como la depresi\u00f3n, sus efectos neuroprotectores potenciales en individuos que no son habituales consumidores de cafe\u00edna merecen m\u00e1s investigaci\u00f3n.<\/p>\n El riesgo de EP es menor en los bebedores de t\u00e9 que entre los no bebedores, aunque esta asociaci\u00f3n es m\u00e1s aparente en individuos que no son bebedores de caf\u00e9. En un estudio de cohortes de Singapur, el consumo de t\u00e9 negro se asoci\u00f3 con una reducci\u00f3n del riesgo de EP no as\u00ed con el consumo de t\u00e9 verde. Debido a que la asociaci\u00f3n persisti\u00f3 despu\u00e9s del ajuste por el consumo total de cafe\u00edna, los autores llegaron a la conclusi\u00f3n de que los que contribuyen en la reducci\u00f3n del riesgo de EP sean los componentes del t\u00e9 que no se hallan en el caf\u00e9. Este an\u00e1lisis preliminar\u2500que parece contradecir los primeros estudios experimentales sugiere efectos protectores de los componentes del t\u00e9 verde, como la epicatequina y el galato de epigalocatequina\u2500necesita ser fundamentado mediante m\u00e1s investigaciones.<\/p>\n El urato (\u00e1cido \u00farico), el producto final del metabolismo de las purinas como es la adenosina es un potente antioxidante y circula en el cuerpo en concentraciones elevadas. Estudios de laboratorio de modelos celulares y roedores con EP han proporcionado pruebas consistentes de que el urato puede proteger contra la degeneraci\u00f3n dopamin\u00e9rgica de las neuronas, probablemente por la activaci\u00f3n de la Nrf2\/respuesta antioxidante. Debido a que se cree que el estr\u00e9s oxidativo representa un papel en la patog\u00e9nesis de la EP, se espera que las concentraciones elevadas de urato se asocien con un riesgo menor de EP.<\/p>\n En la cohorte HAAS se observ\u00f3 una tendencia inversa entre el urato s\u00e9rico medido al inicio y la incidencia de la enfermedad en los 30 a\u00f1os siguientes. Esta observaci\u00f3n fue apoyada por los resultados del estudio de Rotterdam y el HPFS. En la cohorte HPFS de 18.000 hombres, el riesgo de EP fue 55% menor en los hombres en el cuartil m\u00e1s alto del plasma en comparaci\u00f3n con los de los cuartilos m\u00e1s bajos. Po otra parte, esta asociaci\u00f3n inversa fue independiente de la edad, el IMC, el tabaquismo, el consumo de caf\u00e9 y otros aspectos del estilo de vida (por ej., actividad f\u00edsica y consumo de alcohol) que han sido relacionados con la EP y la uricemia.<\/p>\n Un metaan\u00e1lisis de 2007 de datos prospectivos sobre el urato y el riesgo de EP mostr\u00f3 un riesgo sustancialmente menor de la enfermedad en las personas con concentraciones plasm\u00e1ticas de urato m\u00e1s elevadas, una reducci\u00f3n del 20% en la proporci\u00f3n de la tasa de EP por cada desviaci\u00f3n est\u00e1ndar (1,3 mg\/dL) en la concentraci\u00f3n de urato sangu\u00edneo. Varios estudios prospectivos de cohortes m\u00e1s recientes han proporcionado evidencia adicional del urato s\u00e9rico como un factor de riesgo inverso de EP, particularmente en los hombres. El riesgo de la enfermedad tambi\u00e9n se redujo en las personas con gota, como se muestra en dos estudios de cohortes prospectivas independientes, pero este hallazgo no se hall\u00f3 en un tercio de los participantes.<\/p>\n Adem\u00e1s de la concentraci\u00f3n s\u00e9rica de urato en s\u00ed, los determinantes gen\u00e9ticos y ambientales (diet\u00e9ticos) de la concentraci\u00f3n de urato tambi\u00e9n han sido relacionados con el riesgo de EP, apoyando la hip\u00f3tesis de una relaci\u00f3n causal y modificable entre la concentraci\u00f3n de urato y la EP. SLC2A9 es un transportador de urato y la variaci\u00f3n en su gen es el determinante gen\u00e9tico de la concentraci\u00f3n de urato sangu\u00edneo conocido m\u00e1s importante. Los polimorfismos SLC2A9 predictivos de mayores concentraciones s\u00e9ricas de urato se han asociado con un comienzo m\u00e1s tard\u00edo de los s\u00edntomas.<\/p>\n Del mismo modo, un \u00edndice gen\u00e9tico compuesto de las concentraciones m\u00e1s bajas de urato, incluyendo el polimorfismo de un solo nucle\u00f3tido en SLC2A9 y 8 genes diferentes de los genes asociados al urato, fue significativamente mayor en las personas con EP en comparaci\u00f3n con los participantes control. Sin embargo, en un estudio de casos y controles, el polimorfismo de un solo nucle\u00f3tido de SLC2A9 no se asoci\u00f3 con EP. Complementando estos denominados enlaces de genes de urato a la EP, el consumo elevado de urato contenido en los alimentos (por ej., fructosa) se asoci\u00f3 con un riesgo reducido de EP en la cohorte del HPFS seguida en forma prospectiva).<\/p>\n La asociaci\u00f3n epidemiol\u00f3gica con el riesgo de EP en poblaciones saludables impuls\u00f3 la investigaci\u00f3n de la relaci\u00f3n entre el urato y la progresi\u00f3n de la enfermedad en los participantes de dos estudios cl\u00ednicos muy rigurosos, a largo plazo, conocidos como Parkinson Research Examination of CEP-1347 Trial (PRECEPT)1 y el Deprenyl and Tocopherol Antioxidative Therapy of Parkinson\u2019s Disease (DATATOP). Estos 2 estudios juntos incluyeron a m\u00e1s de 1.600 pacientes con EP temprana, y en ambos estudios, el cociente de riesgo de alcanzar el objetivo primario del estudio\u2500por ej., el desarrollo de la suficiente discapacidad para requerir el tratamiento dopamin\u00e9rgico\u2500disminuy\u00f3 con el aumento de la concentraci\u00f3n de urato s\u00e9rico.<\/p>\n La similitud de las caracter\u00edsticas de la poblaci\u00f3n y del dise\u00f1o de ambos estudios permiti\u00f3 el an\u00e1lisis agrupado y la justificaci\u00f3n de una tasa decreciente de progresi\u00f3n de la discapacidad en funci\u00f3n de la concentraci\u00f3n de urato s\u00e9rico en la fase temprana de la enfermedad. En un an\u00e1lisis por sexo, se observ\u00f3 que los hombres ten\u00edan una reducci\u00f3n m\u00e1s robusta y progresiva del cociente de riesgo con la concentraci\u00f3n creciente de urato, lo que no fue corroborado en las mujeres.<\/p>\n Sin embargo, esta diferencia entre ambos sexos puede deberse a que se incluyeron menos mujeres y a que las concentraciones de urato fueron m\u00e1s bajas en las mujeres que en los hombres. En un subgrupo de participantes PRECEPT, se observ\u00f3 una firme asociaci\u00f3n inversa similar entre el urato basal y la p\u00e9rdida del iodo123-marcado 2\u00df-carboximetoxi-3\u00df\u00df- (4-iodofenil) tropano ([\u00b9\u00b2\u00b3I] \u03b2-CIT) estriatal, un marcador del transportador presin\u00e1ptico de dopamina.<\/p>\n En DATATOP, la concentraci\u00f3n s\u00e9rica de urato fue muy predictiva de una velocidad de declinaci\u00f3n cl\u00ednica menor en los participantes que no recibieron vitamina E, pero no en aquellos que reciben 2.000 UI por d\u00eda, coherente con una interacci\u00f3n competitiva entre los efectos protectores putativos del urato y la vitamina E como antioxidante. De hecho, en contraste con los resultados del DATATOP para la cohorte completa, en aquellos en el quintil m\u00e1s bajo del urato s\u00e9rico, el tratamiento con vitamina E pareci\u00f3 disminuir significativamente la velocidad de la progresi\u00f3n cl\u00ednica.<\/p>\n Un estudio aleatorizado mendeliano de 735 participantes DATATOP y PRECEPT con el ADN disponible dirigi\u00f3 la causalidad de la relaci\u00f3n entre las concentraciones elevadas del urato s\u00e9rico y la progresi\u00f3n m\u00e1s lenta de la EP utilizando una variante gen\u00e9tica del transportador de urato SLC2A9 como proxy inconfundible de las concentraciones de urato s\u00e9rico. Consistente con los estudios de poblaci\u00f3n previos, las variaciones en SLC2A9 se asociaron estrechamente con las concentraciones s\u00e9ricas de urato.<\/p>\n Los alelos de SLC2A9 asociados a las concentraciones m\u00e1s bajas de urato s\u00e9rico tambi\u00e9n se asociaron con una progresi\u00f3n cl\u00ednica m\u00e1s r\u00e1pida. En un ensayo en fase II, aleatorizado, doble ciego, en general la inosina fue segura, tolerable y eficiente en elevar las concentraciones de urato en el suero y el l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo en la EP temprana. Se est\u00e1 realizando un ensayo en fase 3, en individuos con EP temprana. Para evaluar si la elevaci\u00f3n del urato con inosina es una terapia potencial modificadora de la EP. Los resultados preliminares sugieren que las mayores concentraciones de urato podr\u00edan ser beneficiosas para prevenir y tratar otras afecciones neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotr\u00f3fica.<\/p>\n La relaci\u00f3n inversa entre la cantidad de actividad f\u00edsica y el riesgo de EP fue Informada primero prospectivamente en el Nurses ‘Health Study y el HPFS, y luego demostrada en 5 estudios longitudinales adicionales (Harvard Alumni Health Study, CPS-IIN, NIH-AARP Diet and Health Study, Finnish Mobile Clinic Study y el\u00a0 Swedish National March Cohort). Los resultados combinados de estos estudios muestran que la actividad f\u00edsica frecuente moderada o vigorosa se asocia con una reducci\u00f3n del 34% de EP. El hecho que el riesgo de EP en la edad adulta tard\u00eda se asocie estrechamente en forma inversa con la escolaridad secundaria y la actividad universitaria, o con las edades entre los 35 y los 39 a\u00f1os argumenta contra de la causalidad inversa.<\/p>\n Si bien la posibilidad de que los individuos predispuestos a la EP tiendan a evitar la actividad f\u00edsica extenuante en la edad adulta temprana no puede ser excluida, estos resultados son consistentes con el efecto neuroprotector de la actividad f\u00edsica, una Interpretaci\u00f3n apoyada por los resultados experimentales en modelos animales de EP. Entre los mecanismos propuestos para este efecto neuroprotector se hallan el aumento del urato s\u00e9rico, la mayor liberaci\u00f3n de factores neurotr\u00f3ficos (por ej., el factor neurotr\u00f3fico derivado del cerebro; del ingl\u00e9s: BDNF), la regulaci\u00f3n positiva de PGC1\u03b1, y la regulaci\u00f3n de la rotaci\u00f3n de dopamina. Los beneficios potenciales del ejercicio en las personas con EP son un tema de investigaci\u00f3n activa, incluyendo ensayos aleatorizados.<\/p>\n Frecuentemente, en la EP, la degeneraci\u00f3n neuronal se acompa\u00f1a de una respuesta glial importante\u2500con predominio de la activaci\u00f3n de la microgl\u00eda\u2500lo que propagar\u00eda la neurodegeneraci\u00f3n. Por lo tanto, es posible que los AINE puedan contribuir al retraso o la prevenci\u00f3n del inicio de la EP cl\u00ednica suprimiendo las respuestas proinflamatorias de la microgl\u00eda. En la primera investigaci\u00f3n prospectiva evaluatoria de la eficacia de los AINE para la prevenci\u00f3n o el retraso de la aparici\u00f3n de la EP en los participantes de las cohortes de Nurses\u2019 Health Study u HPFS, los usuarios de AINE (definidos como los que consumen \u22652 veces por semana) tuvieron un riesgo de EP 45% m\u00e1s bajo que los no usuarios.<\/p>\n En la cohorte CPS-II se hall\u00f3 menor riesgo de EP en los usuarios de ibuprofeno, pero no los usuarios de otros AINE. Un resultado similar se hall\u00f3 en las cohortes extendidas del Nurses\u2019 Health Study and HPFS. En un metaan\u00e1lisis que incluy\u00f3 datos de las cohortes anteriores y del UK General Practice Research, Group Health Cooperative y el Rochester Project, con un total de >2.700 casos incidentes de EP, el uso regular (de diferente definici\u00f3n en los estudios) de ibuprofeno se asoci\u00f3 con un 27% de reducci\u00f3n del riesgo de EP, mientras que no se hall\u00f3 asociaci\u00f3n de otros AINE. Los resultados de dos estudios longitudinales\u00a0 posteriores apoyan la ausencia de una asociaci\u00f3n entre el uso de AINE y el riesgo de EP, pero no fueron informados espec\u00edficamente los resultados para el ibuprofeno.<\/p>\n La discordancia de los resultados obtenidos entre el ibuprofeno y otros AINE sugiere que el ibuprofeno posee propiedades protectoras. Entre los mecanismos propuestos para la Los efectos protectores del ibuprofeno, el principal es la activaci\u00f3n de PPAR\u03b3, un objetivo terap\u00e9utico propuesto para la EP. Entre varios AINE de uso com\u00fan, el ibuprofeno tambi\u00e9n est\u00e1 m\u00e1s estrechamente asociado al menor riesgo de enfermedad de Alzheimer y a la menor concentraci\u00f3n de sustancia amiloide \u03b2 en los modelos animales de esta enfermedad. Por lo tanto, el ibuprofeno merece mayor atenci\u00f3n como agente neuroprotector potencial para la EP y otras enfermedades neurodegenerativas.<\/p>\n Aunque no hay evidencia convincente de que existe una relaci\u00f3n entre la hipertensi\u00f3n arterial y el riesgo de EP, el uso del bloqueante de los canales de calcio dihidropiridina\u2500com\u00fanmente indicado como hipotensor\u2500en algunos estudios (pero no en todos) se asoci\u00f3 con una reducci\u00f3n del riesgo de EP. Debido a los posibles mecanismos (bloqueo de los canales de calcio inducido por el estr\u00e9s metab\u00f3lico en las mitocondrias de las neuronas dopamin\u00e9rgicas que degeneran en la EP) y hallazgos que muestran un efecto protector de los bloqueantes de los canales de calcio en los modelos animales, en un ensayo de fase 3 con pacientes con EP se est\u00e1 investigando la isradipina.<\/p>\n Las estatinas tienen potentes propiedades antiinflamatorias e inmunitarias que modulan los efectos supuestamente beneficiosos para la EP, pero tambi\u00e9n disminuyen la concentraci\u00f3n plasm\u00e1tica de la coenzima Q10. Esta coenzima es un componente esencial de la cadena respiratoria mitocondrial y un potente antioxidante, habi\u00e9ndose formulado la hip\u00f3tesis que act\u00faa contra el desarrollo de la EP. Aunque las dosis elevadas de coenzima Q10 no traen beneficios para los pacientes con EP temprana, su\u00a0 reducci\u00f3n podr\u00eda tener efectos delet\u00e9reos.<\/p>\n Se han mezclado los resultados de los estudios epidemiol\u00f3gicos que eval\u00faan el efecto de las estatinas sobre el riesgo de EP. NO se hall\u00f3 ninguna asociaci\u00f3n en varios estudios basados en los registros de prescripciones, incluyendo la UK General Practice Research Database, la corte de Rotterdam y los estudios en Canad\u00e1 y Dinamaca. Por el contrario, en la base de datos de US Veterans Affairs se hall\u00f3 una asociaci\u00f3n inversa de la simvastatina, como as\u00ed tambi\u00e9n en el Nurses ‘ Health Study y HPFS, una conclusi\u00f3n apoyada por un metaan\u00e1lisis y los hallazgos de un estudio realizado en Taiwan.<\/p>\n Sin embargo, se inform\u00f3 mayor riesgo de EP en los usuarios de estatinas del Atherosclerosis Risk in Communities Study. Este aparente efecto adverso se atribuy\u00f3 a una disminuci\u00f3n del colesterol plasm\u00e1tico, el cual, en esta cohorte estaba inversamente relacionado con el riesgo de EP. Este resultado se bas\u00f3 solo en 56 casos incidentales de EP y debe interpretarse con cautela. En general, si el uso de estatinas o las concentraciones del colesterol en la sangre est\u00e1n relacionados con el riesgo de EP sigue siendo incierto. El potencial terap\u00e9utico de la simvastatina en la EP est\u00e1 siendo investigada en un ensayo de fase 2.<\/p>\n Se ha reportado una asociaci\u00f3n inversa moderada entre la ingesta de flavonoides y el riesgo de EP entre los participantes del HPFS comparando el quintil de ingesta m\u00e1s alto vs. el m\u00e1s bajo), pero no en el Nurses ‘Health Study. Este resultado no ha sido probado en otras cohortes.<\/p>\n En los participantes de las cohortes del HPFS y Nurse\u00b4s Helath Study, se consider\u00f3 un patr\u00f3n diet\u00e9tico prudente al caracterizado por una ingesta elevada de frutas, verduras y pescado, el cual se asoci\u00f3 con un menor riesgo de padecer EP, para el quintil m\u00e1s alto vs. el m\u00e1s bajo. Los mismos resultados se obtuvieron por un \u00cdndice de alimentaci\u00f3n sana alternativa en las mismas cohortes.<\/p>\n Ambos resultados necesitan ser confirmados en estudios independientes. Una investigaci\u00f3n minuciosa de la relaci\u00f3n de la dieta con el riesgo de EP requiere una evaluaci\u00f3n completa y actualizada de la dieta y el estado nutricional de grandes poblaciones. Pocos estudios cumplen con estos requisitos. En el Nurses ‘Health Study y el HPFS, la dieta ha sido evaluada mediante cuestionarios alimentarios validados, implementados cada 4 a\u00f1os. La cohorte CPSD-IIN ha seguido un enfoque similar.<\/p>\n Otros estudios longitudinales sobre la dieta y EP basados en la frecuencia de los alimentos incluyen el HAAS, el NIH-AARP, el estudio Finnish Mobile Clinic y el estudio EPIC Greece, incluyendo 28.572 hombres y mujeres y 88 casos de EP incidente, pero para la predicci\u00f3n del riesgo de EP durante d\u00e9cadas estos estudios se basaron en una sola evaluaci\u00f3n diet\u00e9tica. Aunque esto ha servido para detectar asociaciones fuertes, como la asociaci\u00f3n con el caf\u00e9 en el HAAS, podr\u00eda no ser adecuado para detectar asociaciones m\u00e1s moderadas y para ajustar los sesgos por m\u00faltiples nutrientes relacionados. Por lo tanto, la relaci\u00f3n entre la mayor\u00eda de los componentes diet\u00e9ticos y el riesgo de EP sigue siendo muy incierta.<\/p>\n La prevenci\u00f3n primaria de la EP plantea varios problemas. Debido a que en la mayor\u00eda de las personas envejecidas el riesgo de EP es superado por el riesgo de enfermedad cardiovascular, c\u00e1ncer o enfermedad de Alzheimer, cualquier intervenci\u00f3n en la poblaci\u00f3n general que pudiera obtener incluso efectos adversos modestos sobre el riesgo de EP, el c\u00e1ncer y la enfermedad de Alzheimer podr\u00eda ser contraproducente. En la parte superior de la lista de intervenciones beneficiosas no solo para prevenir la EP sino tambi\u00e9n la mayor\u00eda de las otras enfermedades, figura el aumento en la actividad f\u00edsica.<\/p>\n La cafe\u00edna tambi\u00e9n tiene un perfil general favorable para la salud, pero al menos en las sociedades occidentales parece probable que la mayor\u00eda de los individuos ya est\u00e1 consumiendo una cantidad bastante \u00f3ptima (con excepci\u00f3n de las personas que no toleran la cafe\u00edna, para quienes el consumo no es una opci\u00f3n), de modo que probablemente el margen de mejor\u00eda es peque\u00f1o.<\/p>\n Si las asociaciones inversas informadas en relaci\u00f3n con la dieta fueran sustanciales, otras intervenciones adicionales podr\u00edan incluir la adherencia a un patr\u00f3n diet\u00e9tico saludable y el aumento de la Ingesta de flavonoides. Alternativamente, las intervenciones m\u00e1s especificas podr\u00edan estar dirigidas a individuos con riesgo inusualmente elevado de EP (como las personas con mutaciones LRRK2), o en la fase prodr\u00f3mica de la EP, que puede ser identificada por una combinaci\u00f3n de s\u00edntomas no motores, como el estre\u00f1imiento, el comportamiento del movimiento ocular r\u00e1pido durante el sue\u00f1o, el desorden y la hiposmia y, las t\u00e9cnicas de imagen.<\/p>\n Los estudios epidemiol\u00f3gicos son \u00fatiles para ayudar a establecer objetivos biol\u00f3gicos entre los cientos sugeridos por los datos de laboratorio, lo que justifica aumentar las inversiones necesarias para desarrollar ensayos de terapias modificadoras de la enfermedad. Ejemplos de intervenciones desarrolladas predominantemente con datos epidemiol\u00f3gicos son los ensayos en curso de tratamiento con nicotina (prueba del efecto de un parche de nicotina transd\u00e9rmico que libera 7-28 mg\/d\u00eda sobre el cambio en el puntaje del Unified Parkinson\u2019s Disease Rating Scale [UPDRS] m\u00e1s all\u00e1 de los 60 meses en 160 pacientes con EP temprana; cafe\u00edna (400 mg\/d\u00eda durante 5 a\u00f1os en 119 individuos con EP; el principal cambio ser\u00e1 en el resultado principal del Movement Disorder Society [MDS]-UPDRS e inosina, para la elevaci\u00f3n del urato en los pacientes con EP.<\/p>\n El ensayo de inosina est\u00e1 inscribiendo Individuos con EP temprana y concentraciones s\u00e9ricas de urato <5,7 mg\/dl; la inosina debe ser titulada para lograr una concentraci\u00f3n de urato de 7-8 mg\/dL, y el resultado primario es la tasa de cambio en el MDS-UPDRS durante un per\u00edodo de 24 meses. Si estos ensayos son exitosos (es decir, demuestran un beneficio cl\u00ednico), la nicotina, la cafe\u00edna o la inosina podr\u00edan ser propuestas no solo para el tratamiento sino tambi\u00e9n para la prevenci\u00f3n de la EP.<\/p>\n En los \u00faltimos 10 a\u00f1os, varios estudios longitudinales identificaron varios factores de riesgo de EP, incluidos algunos que podr\u00edan orientarse a reducir el riesgo de la enfermedad o retardar su progresi\u00f3n.<\/p>\n Aunque la prueba de causalidad es incompleta debido a la escasez de ensayos en seres humanos, la evidencia es suficientemente fuerte como para promover la actividad f\u00edsica y, posiblemente, las dosis moderadas de cafe\u00edna para la prevenci\u00f3n primaria de la EP. El tratamiento \u00f3ptimo para las personas con EP debe basarse principalmente en los resultados de los ensayos que ahora est\u00e1n en curso para la elevaci\u00f3n del urato, la cafe\u00edna, la nicotina, las estatinas, la isradipina y la actividad f\u00edsica.<\/p>\n Se requieren m\u00e1s investigaciones para dilucidar el papel de otros componentes, como el tabaco, el ibuprofeno y los factores diet\u00e9ticos en la patog\u00e9nesis y progresi\u00f3n de la EP. Idealmente, esta investigaci\u00f3n debe centrarse en los individuos con riesgo elevado o que se hallan en la fase prodr\u00f3mica de la EP, quienes tienen las mayores posibilidades de recibir beneficios de las intervenciones neuroprotectoras.<\/p>\n
\nEn un estudio de cohortes finland\u00e9s, el s\u00edndrome matab\u00f3lico se asoci\u00f3 con un riesgo 50% menor de EP; esta asociaci\u00f3n fue principalmente impulsada por la hiperglucemia en ayunas. Por el contrario, en una cohorte de Finlandia, en investigaciones de bases de datos de Dinamarca y Taiw\u00e1n, en el Physician Health Study y en la cohorte NIH-AARP se ha reportado un mayor riesgo de EP en individuos con diabetes tipo 2 (DM2), lo que no fue comprobado en dos grandes cohortes prospectivas estadounidenses.<\/p>\nAlcohol<\/h4>\n
Hormonas posmenop\u00e1usicas y factores reproductivos<\/h4>\n
Vitaminas y otros micronutrientes<\/h4>\n
Otros factores<\/h4>\n
Factores protectores<\/h4>\n
Tabaco<\/h4>\n
Caf\u00e9 y cafe\u00edna<\/h4>\n
T\u00e9 verde y t\u00e9 negro<\/h4>\n
Urato<\/h4>\n
Actividad f\u00edsica<\/h4>\n
F\u00e1rmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)<\/h4>\n
Bloqueantes de los canales de calcio<\/h4>\n
Estatinas<\/h4>\n
Flavonoides<\/h4>\n
Patrones diet\u00e9ticos<\/h4>\n
Implicancias para la prevenci\u00f3n y progresi\u00f3n de la EP<\/h4>\n
Conclusiones y orientaciones futuras<\/h4>\n