En efecto, siempre que se emplean f\u00e1rmacos en grupos humanos se encuentran individuos que responden de la manera esperada, otros con falla terape\u00fatica y en algunos los efectos indeseables superan los ben\u00e9ficios. Tambi\u00e9n resulta variable la respuesta a la dosis, entre personas que requieren dosis usuales de medicamentos y otras que responden con dosis m\u00e1s bajas o m\u00e1s altas.<\/p>\n
La eficacia farmacol\u00f3gica depende de la resultante de una serie de procesos farmacocin\u00e9ticos y farmacodin\u00e1micos, principalmente la interacci\u00f3n entre el f\u00e1rmaco y su sitio de acci\u00f3n. Las enzimas que participan en el metabolismo de f\u00e1rmacos son responsables de su activaci\u00f3n, inactivaci\u00f3n o detoxificaci\u00f3n. La mayor\u00eda de las enzimas involucradas en el transporte y el metabolismo de f\u00e1rmacos, o que act\u00faan como receptores espec\u00edficos de drogas, tienen una expresi\u00f3n variable, la cual condiciona a su vez la aparici\u00f3n o no del efecto terap\u00e9utico pretendido, o bien la aparici\u00f3n de efectos adversos. Esta expresi\u00f3n variable depende principalmente de factores gen\u00e9ticos, es por ello que el an\u00e1lisis del genotipo permite predecir el comportamiento fenot\u00edpico de un paciente. Esta es la base del estudio farmacogen\u00e9tico.<\/p>\n
La farmacogen\u00e9tica estudia la relaci\u00f3n entre el polimorfismo gen\u00e9tico (formas diferentes de un mismo gen) y la respuesta individual a los f\u00e1rmacos. En los \u00faltimos a\u00f1os se ha producido un gran avance en el conocimiento de los polimorfismos gen\u00e9ticos que afectan tanto a las enzimas involucradas en la activaci\u00f3n y\/o detoxificaci\u00f3n de los agentes quimioter\u00e1picos como a determinadas dianas moleculares implicadas en el tratamiento del c\u00e1ncer. El objetivo de la farmacogen\u00e9tica es predecir la eficacia y la toxicidad de los f\u00e1rmacos en funci\u00f3n del perfil gen\u00e9tico de cada paciente, lo que permitir\u00e1 seleccionar el medicamento m\u00e1s apropiado y las dosis \u00f3ptimas para cada tipo de patolog\u00eda y para cada paciente concreto.<\/p>\n
Si bien el medio ambiente, la dieta, la edad, el estilo de vida y el estado de salud pueden influir sobre la reacci\u00f3n de una persona a los medicamentos, entender la constituci\u00f3n gen\u00e9tica de un individuo es la clave para recetar el mejor tratamiento farmacol\u00f3gico disponible desde el principio, en lugar de utilizar el m\u00e9todo tradicional de prueba y error para encontrar el medicamento adecuado para el paciente.<\/p>\n
Irinotec\u00e1n es un agente quimioterap\u00e9utico utilizado como citost\u00e1tico\/antineopl\u00e1sico con actividad farmacol\u00f3gica en diversos tipos de tumores s\u00f3lidos como el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n, ovario, est\u00f3mago, p\u00e1ncreas o gliomas y est\u00e1 indicado como tratamiento de primera l\u00ednea en carcinoma colorrectal metast\u00e1tico.<\/p>\n
El gen UGT1A1 codifica la enzima UDP-glucuoroniltransferasa 1A1 que inactiva el metabolito activo del irinotecan por medio de la glucoronidaci\u00f3n una vez que \u00e9ste ha realizado su acci\u00f3n terap\u00e9utica. Ciertos polimorfismos en el gen UGT1A1 se asocian con una variabilidad en la actividad enzim\u00e1tica y, por lo tanto, en su capacidad de detoxificar sustancias. Variaciones en el n\u00famero de repeticiones del dinucle\u00f3tido TA en la zona promotora del gen dan origen a enzimas con niveles de actividad diferentes. El alelo UGT1A1*1 (alelo wild-type) contiene 6 repeticiones TA y su variante m\u00e1s com\u00fan es el alelo UGT1A1*28 que contiene 7 TA.<\/p>\n
Los pacientes homocigotos para el alelo UGT1A1*28 presentan un aclaramiento de irinotec\u00e1n mucho m\u00e1s lento, por lo que tienden a presentar una toxicidad m\u00e1s grave tras el tratamiento con dicho f\u00e1rmaco. La toxicidad dosis-limitante consiste entre otros efectos en diarrea y leucopenia severas, efectos t\u00f3xicos.<\/p>\n
La homocigosis del alelo UGT1A1*28 define el S\u00edndrome de Gilbert (SG) que se evidencia por elevaci\u00f3n discreta de los niveles de bilirrubina s\u00e9rica no conjugada en ausencia de hem\u00f3lisis o enfermedad hep\u00e1tica y es la principal causa de hiperbilirrubinemia en la poblaci\u00f3n general. Tradicionalmente el diagn\u00f3stico de SG se considera una condici\u00f3n benigna sin relevancia cl\u00ednica.<\/p>\n
El 5-Fluoro-Uracilo (5-FU) es uno de los agentes quimioterap\u00e9uticos m\u00e1s empleados para el tratamiento de varios tumores s\u00f3lidos como c\u00e1ncer del tracto digestivo, colorectal, mama y ovario.<\/p>\n
El 85% de la droga se cataboliza por la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa o DPD a metabolitos inactivos, por lo cual esta enzima cobra un rol fundamental en cuanto a dosis m\u00e1ximas alcanzadas, efectividad antineopl\u00e1sica y toxicidad. El uso en la pr\u00e1ctica oncol\u00f3gica diaria ha demostrado que algunos pacientes presentan una toxicidad desmedida que incluye leucopenia grado IV, mucositis y toxicidad cerebelosa, siendo la mielosupresi\u00f3n el efecto m\u00e1s frecuente.<\/p>\n
Existe una gran variabilidad interindividual en el nivel de actividad de la DPD, correlacion\u00e1ndose niveles m\u00e1s bajos con una mayor toxicidad con las fluoropirimidinas. Entre un 4-7% de la poblaci\u00f3n padece un s\u00edndrome de deficiencia de DPD que s\u00f3lo se manifiesta cuando estos pacientes son tratados con fluoropirimidinas, momento en el que desarrollan una importante toxicidad que puede ser incluso letal.<\/p>\n
Numerosos estudios han demostrado que el d\u00e9ficit de DPD se debe a ciertos polimorfismos en el gen DPYD que codifica la enzima, sobre todo la mutaci\u00f3n IVS14+1G>A, tambi\u00e9n llamada DPYD*2a. Este polimorfismo es un cambio de base en el comienzo del intr\u00f3n 14 y se da en torno al 2% de la poblaci\u00f3n. Otros polimorfismos han sido descriptos como causantes de d\u00e9ficit de DPD pero son menos frecuentes.<\/p>\n
La Tiopurina S-Metiltransferasa (TPMT) es una enzima citoplasm\u00e1tica que cataliza la metilaci\u00f3n de tiopurinas como la 6-Mercaptopurina (6-MP), Tioguanina (6-TG) y Azatioprina, y juega un importante papel en la farmacolog\u00eda cl\u00ednica de estos an\u00e1logos de purinas, que se utilizan como agentes antineopl\u00e1sicos e inmunosupresores en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, leucemias y en trasplante de \u00f3rganos. La actividad de la TPMT determina la cantidad del f\u00e1rmaco que es inactivada a metabolitos metilados. Los genotipos del gen TPMT se correlacionan con la actividad enzim\u00e1tica y permiten predecir el riesgo de toxicidad.<\/p>\n
Numerosos estudios dan cuenta de una toxicidad hematol\u00f3gica grave que puede poner en riesgo la vida, despu\u00e9s de la administraci\u00f3n de dosis est\u00e1ndar de tiopurinas a pacientes que portan variantes no funcionales de TPMT.<\/p>\n
El alelo TPMT*1 corresponde a la forma silvestre, cuyo fenotipo es de alta actividad enzim\u00e1tica; los heterocigotos, que portan un alelo silvestre y uno variante, presentan actividad intermedia, y los homocigotos para dos variantes tienen actividad enzim\u00e1tica muy baja o indetectable.<\/p>\n
La variantes al\u00e9licas m\u00e1s frecuentes relacionadas con actividad enzim\u00e1tica reducida son: TPMT*2, TPMT*3A , TPMT*3B y TPMT*3C. Estos alelos variantes se encuentran en aproximadamente 95% de los individuos que muestran actividad enzim\u00e1tica baja o intermedia.<\/p>\n