Es una patolog\u00eda adquirida y autoinmune, donde la placa neuromuscular se ve afectada por anticuerpos que bloquean al receptor de acetilcolina (AChR), impidiendo la transmisi\u00f3n y generaci\u00f3n del potencial de placa muscular. Esto genera un cuadro motor, de debilidad fluctuante, con compromiso selectivo de m\u00fasculos oculares, bulbares, respiratorios y espinales. Es una enfermedad de la uni\u00f3n neuromuscular y espec\u00edficamente del subsector post sin\u00e1ptico.<\/p>\n
Su prevalencia\u00a0 es baja, en el orden de 50 a 200 casos por mill\u00f3n.<\/p>\n
Aunque puede ocurrir a cualquier edad, por lo general se presenta en la segunda y tercera d\u00e9cadas de la vida, con un pico posterior que ocurre despu\u00e9s de los 50 a\u00f1os (enfermedad de inicio tard\u00edo).<\/p>\n
La preponderancia femenina es (3: 1-4: 1) en los primeros 40 a\u00f1os de vida; a partir de entonces, la incidencia es comparable entre ambos sexos.<\/p>\n
La clasificaci\u00f3n m\u00e1s utilizada es la de la Fundaci\u00f3n Americana de Miastenia Gravis (MGFA) que permite diferenciar al paciente con una forma ocular de\u00a0 una generalizada y en esta \u00faltima evaluar su severidad. Adem\u00e1s es \u00fatil para\u00a0 poder unificar criterios y acumular investigaciones con resultados homologables y comparables. As\u00ed, ordena la MG en 5 grados siendo:<\/p>\n
La clasificaci\u00f3n MGFA permite realizar un seguimiento y evaluaci\u00f3n de severidad.<\/p>\n
Es una disminuci\u00f3n en el n\u00famero de receptores funcionales de acetilcolina (AChR) en la membrana postsinaptica muscular. Esto se ha demostrado mediante el empleo de alfa-bungarotoxina (BuTx), toxina de serpiente que es un ligando especifico de la subunidad alfa del receptor de acetilcolina. Como resultado de la perdida de receptores, el potencial de la placa terminal se reduce en amplitud y suele ser insuficiente para disparar un potencial de acci\u00f3n muscular y la contracci\u00f3n. La investigaci\u00f3n ha demostrado que la p\u00e9rdida de receptores se debe anticuerpos ACRA IgG.<\/p>\n
Presenta debilidad muscular variable, debilidad en la distribuci\u00f3n del nervio craneal y reflejos normales y sensatos. Alg\u00fan grupo de m\u00fasculos esquel\u00e9ticos puede verse afectado, pero t\u00edpicamente el palatino, los m\u00fasculos far\u00edngeos y esof\u00e1gicos superiores est\u00e1n involucrados. Esto resulta en disartria, disfagia y dificultad para manejar secreciones.<\/p>\n
La afectaci\u00f3n del diafragma y los m\u00fasculos intercostales produce disnea y puede provocar insuficiencia respiratoria.La involucraci\u00f3n de los m\u00fasculos de las extremidades y el tronco se produce en 20-30% de los pacientes en la presentaci\u00f3n inicial y causa dificultades con actividades de la vida diaria. El sello de toda participaci\u00f3n muscular en MG es su variabilidad en el tiempo, con debilidad generalmente exacerbado por el uso repetitivo.<\/p>\n
Si, el diagn\u00f3stico es cl\u00ednico, siempre apoy\u00e1ndose en estudios complementarios como los neurofisiol\u00f3gicos, la determinaci\u00f3n de los ACRA, los\u00a0 anti-MUSK, y los anticuerpos anti receptor de la agrina (anti-LRP4); adem\u00e1s de la respuesta al test de hielo y tratamiento con un inhibidor de la acetilcolinestersasa: edrophonium o neostigmina, en forma parenteral. Cabe destacar que estos estudios complementarios pueden arrojar resultados falsos negativos y no descartan una MG y en el caso de los estudios neurofisiol\u00f3gicos y en particular el estudio de fibra aislada o \u00abjitter\u00bb pueden encontrarse un porcentaje de falsos positivos. Por estos motivos cada estudio complementario realizado debe de ser analizado en el contexto cl\u00ednico de cada paciente.<\/p>\n
Las pruebas diagn\u00f3sticas complementarias como los estudios neurofisiol\u00f3gicos y serolog\u00eda (anticuerpos) presentan variada sensibilidad y especificidad seg\u00fan la forma de presentaci\u00f3n cl\u00ednica En la evaluaci\u00f3n inicial de toda MG debe incluirse una imagen de t\u00f3rax para evaluar el timo. La tim\u00e9ctomia no siempre significa remisi\u00f3n de la enfermedad pero si puede disminuir los s\u00edntomas o permitir la reducci\u00f3n del tratamiento farmacol\u00f3gico.<\/p>\n
Son anticuerpos dirigidos contra el receptor de acetilcolina (AChR), que bloquean sitios de uni\u00f3n colin\u00e9rgica, causando una reducci\u00f3n en el n\u00famero de los mismos, producen una ampliaci\u00f3n de la hendidura sin\u00e1ptica, y distorsiona la geometr\u00eda de la membrana sin\u00e1ptica. El mecanismo de da\u00f1o es dependiente del complemento. Estos anticuerpos son los\u00a0 responsables de la transmisi\u00f3n neuromuscular deteriorada.<\/p>\n
Es el estudio m\u00e1s espec\u00edfico en el diagn\u00f3stico de MG (en la pr\u00e1ctica es cercana al 100%). Este anticuerpo, no se encuentra en todos los casos, pero se estima que se halla presente en el 80% de las formas generalizadas y cerca del 50% de las oculares puras. Su realizaci\u00f3n es imprescindible en el estudio de un paciente con probable MG.<\/p>\n
Son predominantemente IgG1 e IgG3 pero IgG2 e isotipos IgG4\u00a0 tambi\u00e9n se han encontrado. Los subtipos IgA e IgM se hallan\u00a0 en algunos pacientes, pero nunca en ausencia de IgG.Los ACRA\u00a0 IgA e IgM tienden a aparecer en los pacientes cuya enfermedad es de mayor duraci\u00f3n y mayor gravedad, y en asociaci\u00f3n con altos t\u00edtulos de IgG.<\/p>\n
Todav\u00eda se realizan con Radioinmunoensayo (RIA). En la actualidad se utiliza una mezcla de AChR adulto y fetal extra\u00eddos del rabdomiosarcoma humano producido en l\u00edneas celulares que expresan isoformas fetales y adultas. Los AChR est\u00e1n marcados con 125I-\u03b1- BuTx. El RIA es muy espec\u00edfico y sensible.<\/p>\n
No es necesario realizar determinaciones seriadas y no existe relaci\u00f3n cuantitativa con la gravedad de la enfermedad.<\/p>\n
Los ACRA sirven solo para el diagn\u00f3stico, no se utilizan para el seguimiento, sus t\u00edtulos no se correlacionan con su severidad.<\/p>\n
Cuando el paciente con MG tiene anticuerpos ACRA negativos se lo denomina seronegativo. Entre los pacientes dentro de un grado cl\u00ednico, los niveles de ACRA pueden\u00a0 variar en distintos \u00f3rdenes de magnitud. aproximadamente el 10-15% de los pacientes con MG cl\u00ednica no tienen ACRA\u00a0 por ensayos est\u00e1ndar. Los ACRA son m\u00e1s probable que est\u00e9n presentes si la enfermedad es generalizada o grave, y hay una tendencia a niveles m\u00e1s altos de ACRA que se correlacionan con una enfermedad m\u00e1s grave. Adem\u00e1s, en un paciente individual un aumento o disminuci\u00f3n en niveles ACRA\u00a0 a menudo acompa\u00f1a el deterioro o mejora, respectivamente, en actividad cl\u00ednica.<\/p>\n
Como la cantidad de ACRA producido no explica completamente gravedad de la enfermedad, diversos estudios se han centrado en las diferencias cualitativas en estos anticuerpos entre diferentes pacientes,sin embargo, no han distinguido las propiedades de ACRA\u00a0 que conducen a una mayor patogenicidad. Diferencias en la especificidad y la avidez de la uni\u00f3n al receptor\u00a0 no se han asociado con efectos funcionales particulares o gravedad de la enfermedad.<\/p>\n
Son anticuerpos de clase IgG predominantemente IgG4, est\u00e1n dirigidos contra la tirosina quinasa muscular (MuSK) que es una prote\u00edna de membrana que tiene un papel integral en los\u00a0 m\u00fasculos fetales, durante el desarrollo y en la uni\u00f3n neuromuscular madura. No est\u00e1n asociados con el deposito del complemento.<\/p>\n
MuSK es un receptor tirosina quinasa con un gran dominio extracelular, una transmembrana corta y un dominio de cinasa intracelular t\u00edpico. Durante el desarrollo, un factor de crecimiento la agrina se libera del nervio y se une a un correceptor llamado LRP4 (prote\u00edna relacionada con el receptor de lipoprote\u00ednas de baja densidad 4), que luego interact\u00faa con MuSK. Esta tirosinakinasa del receptor del m\u00fasculo esquel\u00e9tico se activa con agrina y es cr\u00edtico para la formaci\u00f3n de la uni\u00f3n neuromuscular. Pueden bloquear la uni\u00f3n de LRP4 a MuSK, por lo tanto inhibir el mecanismo de agrupamiento y conducir a la p\u00e9rdida de AChRs .<\/p>\n
Deben solicitarse en escenarios cl\u00ednicos precisos y en aquellos pacientes seronegativos. Los pacientes con anti MUSK negativos se denominan doble seronegativos.<\/p>\n
La importancia de detectar este anticuerpo radica en la presentaci\u00f3n at\u00edpica, diferente respuesta terap\u00e9utica y pron\u00f3stico de este subtipo de pacientes.<\/p>\n
Se detectan en el 10-15% de los pacientes con MG con ACRA negativo persistentemente, no se asocian con patolog\u00eda t\u00edmica y suelen detectarse en formas m\u00e1s graves, con menor respuesta al tratamiento.<\/p>\n
Los pacientes son t\u00edpicamente femeninos menores de 30 a\u00f1os. La enfermedad tiene preponderancia para los m\u00fasculos fascio-bulbares y respiratorios. Las reca\u00eddas a menudo son severas cuando involucran insuficiencia respiratoria. Tambi\u00e9n puede haber atrofia muscular facial y de la lengua, la patolog\u00eda del timo es infrecuente y como tal, el papel de la timectom\u00eda es menos claro.<\/p>\n
Es frecuente que la MG se asocie con otras patolog\u00edas autoinmunitarias como tiroiditis de Hashimoto, p\u00e9nfigo, vit\u00edligo, artritis reumatoide, lupus eritematoso sist\u00e9mico, entre otras.<\/p>\n
Subtipo <\/strong><\/td>\n| Porcentaje (%) | \n<\/strong><\/td>\n Edad de comienzo (a\u00f1os) | \n<\/strong><\/td>\n SEXO M:F | \n<\/strong><\/td>\n CARACTERISTICAS CLINICAS | \n<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n OCULAR<\/td>\n | 15-25<\/td>\n | 15-25<\/td>\n | 3:2<\/td>\n | Ptosis, oftalmopleg\u00eda<\/td>\n<\/tr>\n | DE COMIENZO TEMPRANO<\/td>\n | \u00a020-25<\/td>\n | \u00a0<41<\/td>\n | 1:3<\/td>\n | Ptosis, oftalmopleg\u00eda, debilidad generalizada<\/td>\n<\/tr>\n | DE COMIENZO TARDIO<\/td>\n | 30-40<\/td>\n | >40<\/td>\n | 1.5:1<\/td>\n | Ptosis, oftalmopleg\u00eda, debilidad generalizada<\/td>\n<\/tr>\n | MUSK MG<\/td>\n | 5-8<\/td>\n | 22-52<\/td>\n | 1:3<\/td>\n | Debilidad \u00f3culo facial<\/td>\n<\/tr>\n | MIASTEMIA GRAVIS SERONEGATIVO<\/td>\n | 5-10<\/td>\n | 5-10<\/td>\n | 1:2<\/td>\n | Ptosis, oftalmopleg\u00eda, debilidad generalizada<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n | <\/p>\n \u00bfPueden presentar los pacientes otros autoanticuerpos?<\/h4>\nLos Pacientes con MG asociada a timoma pueden mostrar patrones distintos de producci\u00f3n de anticuerpos. Casi todos los pacientes con timoma son anticuerpos ACRA positivos y pueden tener anticuerpos anti musculo estriados. Estos anticuerpos reaccionan con una prote\u00edna filamentosa gigante del m\u00fasculo estriado llamada titina, la cual est\u00e1 involucrada en el ensamblaje muscular y contribuyen ala capacidad del m\u00fasculo para retroceder despu\u00e9s de la estimulaci\u00f3n. Se asocian sobre todo con el timoma ya que aparecen en el 80% de los pacientes con ese tumor y en el 24% de timomas sin miastenia. Su ausencia no excluye el tumor y su presencia tampoco lo confirma, especialmente en los ancianos, pero entre los 20 y 60 a\u00f1os obligan, si el paciente no se somete a timectom\u00eda, a controles seriados de imagen.<\/p>\n Los falsos positivos, poco frecuentes, pueden aparecer en Eaton-Lambert, receptores de m\u00e9dula \u00f3sea con reacci\u00f3n de injerto frente a hu\u00e9sped y artritis reumatoide tratada con penicilamina. Los pacientes con MG y timoma tambi\u00e9n tienen t\u00edtulos m\u00e1s altos de anticuerpos anti-miosina y anti-actomiosina que los pacientes con MG sin timoma. No hay evidencia que los anticuerpos anti musculo estriado est\u00e9n involucrados en la debilidad del m\u00fasculo.<\/p>\n \u00bfQu\u00e9 son los anticuerpos contra los receptores de rianodina?<\/h4>\nLos sueros MG tambi\u00e9n contienen anticuerpos que contra el receptor ryanod\u00ednico del ret\u00edculo endopl\u00e1smico, estos receptores, que est\u00e1n cr\u00edticamente involucrados en la contracci\u00f3n muscular, el receptor de rianodina tambi\u00e9n libera Ca2+ ubicados en el ret\u00edculo sarcopl\u00e1smico de m\u00fasculos estriados. Los anticuerpos contra los receptores de rianodina se encuentran en 50% de los pacientes con MG con timoma, y los pacientes con niveles altos tienen un peor pron\u00f3stico que los pacientes MG con anticuerpos negativos con timoma. Estos anticuerpos se han detectado en un peque\u00f1o subconjunto de pacientes MG, los pacientes seropositivos con MG son indistinguibles de pacientes seronegativos con respecto a las caracter\u00edsticas cl\u00ednica y de laboratorio de la enfermedad. La presencia de estos autoanticuerpos no es espec\u00edfica para MG.<\/p>\n \u00bfQu\u00e9\u00a0 son los anticuerpos para LRP4 (Prote\u00edna 4 relacionada con el receptor de lipoprote\u00edna de baja densidad)?<\/h4>\nLa identidad de LRP4 como el receptor muscular funcional para agrina es un descubrimiento relativamente reciente, gen\u00e9ricamente se lo denomin\u00f3 componente de especificidad asociado a miotubo (MASC).<\/p>\n Al igual que MuSK, tiene un dominio intracelular, transmembrana y extracelular, el primero de los cuales es prescindible para funciones.LRP4 tiene funcionalidad bidireccional.<\/p>\n Postsin\u00e1pticamente forma un complejo con MuSK y media la activaci\u00f3n de MuSK estimulada por agrina, que es importante para la agrupaci\u00f3n de AChR. Tambi\u00e9n act\u00faa como una se\u00f1al retr\u00f3grada en los primeros pasos de la diferenciaci\u00f3n presin\u00e1ptica en las sinapsis neuromusculares.<\/p>\n Unos n\u00fameros variables y generalmente bajos de pacientes MG sin anticuerpos detectables para MuSK o ACRA, tiene anticuerpos para LRP4 tanto por m\u00e9todos basados en c\u00e9lulas como por ELISA (2-50%). Es probable que los anticuerpos inhiban la interacci\u00f3n LRP4-agrina. El conocimiento sobre el fenotipo cl\u00ednico, dado el reciente descubrimiento del ant\u00edgeno, todav\u00eda est\u00e1 evolucionando.<\/p>\n \u00bfCon que haplotipos de HLA se asocia la MG?<\/h4>\nLas asociaciones MHC (HLA), consideradas junto con la patolog\u00eda t\u00edmica y la edad de comienzo, han permitido identificar tres subgrupos principales de pacientes:<\/p>\n A) comienzo juvenil, sin timoma: hay una fuerte asociaci\u00f3n con el haplotipo HLA A1, B8 y DR3,<\/p>\n B) comienzo tard\u00edo, sin timoma: hay una asociaci\u00f3n, m\u00e1s d\u00e9bil, con B7 y DR2<\/p>\n C) timoma: no se observa asociaci\u00f3n significativa.<\/p>\n Las asociaciones con los genes de la respuesta inmunitaria no est\u00e1n limitadas al MH (, 0 a otros genes en loci vecinos (por ejemplo, de la clase III) en el cromosoma 6.<\/p>\n \u00bfExiste la MG neonatal?<\/h4>\nLa MG que afecta al 10-20% de bebes nacidas de madres miast\u00e9nicas. Las manifestaciones son las de la MG generalizada pero son transitorios, disip\u00e1ndose con el metabolismo de la madre de los ACRA que se han transmitido a trav\u00e9s de la placenta durante el tercer trimestre del embarazo.<\/p>\n \u00bfExiste la MG juvenil?<\/h4>\nEs la que describe pacientes que presentan una enfermedad entre 1 a\u00f1o de edad y pubertad. Estas miastemias se comportan como pacientes MG adultos.<\/p>\n \u00bfQu\u00e9 pacientes presentan riesgo de progresi\u00f3n de la enfermedad?<\/h4>\nPor lo general, los pacientes con los s\u00edntomas oculares por m\u00e1s de 2 a\u00f1os no progresar\u00e1n a forma m\u00e1s generalizada de la enfermedad.<\/p>\n \u00bfCu\u00e1les ser\u00edan los factores implicados en la patogenicidad?<\/h4>\nSe cree que tres mecanismos principales contribuyen a la patogenicidad del anticuerpo la activaci\u00f3n del complemento da como resultado la destrucci\u00f3n de la membrana postsin\u00e1ptica que contiene AChR y la liberaci\u00f3n de complejos AChR-anticuerpo-complemento en la hendidura sin\u00e1ptica. La uni\u00f3n cruzada de anticuerpos divalentes da como\u00a0 resultados la\u00a0 internalizaci\u00f3n acelerada de los AChR en un proceso conocido como modulaci\u00f3n antig\u00e9nica. Por \u00faltimo, una proporci\u00f3n peque\u00f1a pero variable de anticuerpos inhibe la uni\u00f3n de Acetilcolina a los\u00a0 receptores (AChR), causando un bloqueo farmacol\u00f3gico de la neuromuscular transmisi\u00f3n.<\/p>\n \u00bfCu\u00e1l es el papel del Timo en la etiolog\u00eda de la MG?<\/h4>\nDentro de la m\u00e9dula t\u00edmica hay una poblaci\u00f3n de c\u00e9lulas musculares llamadas \u00abc\u00e9lulas mioides\u00bb, que expresan el\u00a0 receptor de Acetilcolina fetal. Son m\u00e1s comunes en el feto y el neonato, pero tambi\u00e9n son detectables en el timo adulto. Las c\u00e9lulas epiteliales t\u00edmicas tambi\u00e9n expresan subunidades AChR individuales. El papel del Timo en la etiolog\u00eda de la MG es controvertido, aunque se acepta ampliamente que la s\u00edntesis de anticuerpos del AChR se lleva a cabo en parte en los centros germinales del timo, al menos en pacientes mujeres adultas j\u00f3venes.<\/p>\n Los centros germinales contienen inmunocomplejos, linfoblastos, c\u00e9lulas dendr\u00edticas foliculares y c\u00e9lulas T Cd4+, estando rodeados por una capa de c\u00e9lulas B IgM+ Este aspecto sugiere la producci\u00f3n local de anticuerpos.<\/p>\n La tasa de s\u00edntesis de anti-AChR por las c\u00e9lulas t\u00edmicas se correlaciona fuertemente con los t\u00edtulos de anticuerpos s\u00e9ricos, y las especificidades finas (definidas mediante estudios de competici\u00f3n) est\u00e1n relacionadas de forma estrecha con las del suero del paciente.<\/p>\n \u00bfCu\u00e1les son los diagn\u00f3sticos diferenciales?<\/h4>\nEl diagn\u00f3stico diferencial es extremadamente amplio y abarca neuropat\u00edas, miopat\u00edas primarias y secundarias, distrofia muscular, trastornos desmielinizantes. enfermedades degenerativas, accidentes cerebrovasculares, con lesiones masivas y enfermedades infecciosas.<\/p>\n |