En\nel brote de enfermedad por el virus del \u00c9bola (EVE) de 2014, fueron\nafectadas cerca de 30.000 personas, y se probaron numerosas terapias\ncontra este virus, incluyendo cloroquina, hidroxicloroquina,\nfavipiravir, brincidofovir, anticuerpos monoclonales, ARN antisentido\ny plasma de convaleciente, entre muchos otros. Con un n\u00famero tan\ngrande de intervenciones terap\u00e9uticas administradas a los pacientes\nafectados, el objetivo era determinar cu\u00e1l era eficaz contra la EVE.\nFinalmente, ninguno demostr\u00f3 ser eficaz o seguro.<\/p>
\u00bfPor qu\u00e9 no se descubrieron nuevas terapias?<\/strong> Una raz\u00f3n es porque pr\u00e1cticamente todos los estudios fueron intervenciones de un solo grupo sin controles concurrentes, lo que no condujo a una conclusi\u00f3n definitiva relacionada con la eficacia o la seguridad. A pesar de la mucha resistencia y controversia con respecto a solicitar a los pacientes con EVE que participen en un ensayo cl\u00ednico aleatorizado (ECA)4, los Institutos Nacionales de Salud (NIH) realizaron el primer y \u00fanico ECA durante ese brote. Tom\u00f3 varios meses dise\u00f1ar la prueba, pero se implement\u00f3 y se lanz\u00f3 con \u00e9xito durante el brote; sin embargo, era demasiado tarde para completarlo. Esta tragedia de no descubrir nuevas terapias durante un brote no puede repetirse.<\/p> El\nmundo ahora se enfrenta a una pandemia de enfermedad por el nuevo\ncoronavirus (COVID-19), causada por el SARS-CoV-2, para el cual no\nhay disponibles terapias espec\u00edficas comprobadas, aparte de la\natenci\u00f3n de apoyo. En China, y ahora en Italia, Francia y Espa\u00f1a,\nun gran n\u00famero de pacientes han recibido terapias de uso compasivo y\nfuera de indicaci\u00f3n, como cloroquina, hidroxicloroquina,\nazitromicina, lopinavir-ritonavir, favipiravir, remdesivir,\nribavirina, interfer\u00f3n, plasma de convaleciente, esteroides e\ninhibidores anti-IL-6, basados en sus propiedades antivirales o\nantiinflamatorias in vitro. Estas terapias se han administrado\nprincipalmente sin controles, a excepci\u00f3n de algunos ensayos\naleatorios que comenzaron en China y m\u00e1s recientemente en Estados\nUnidos.<\/p> Aunque\nmuchos medicamentos tienen actividad in vitro contra diferentes\ncoronavirus, actualmente no hay evidencia cl\u00ednica que respalde la\neficacia y seguridad de ning\u00fan medicamento contra cualquier\ncoronavirus en humanos, incluido el SARS-CoV-2. Numerosos\nmedicamentos que han sido muy prometedores in vitro para otras\nenfermedades infecciosas han fallado en estudios cl\u00ednicos. Si la\nactividad in vitro se tradujera autom\u00e1ticamente en actividad\ncl\u00ednica, estar\u00edan disponibles m\u00e1s f\u00e1rmacos antimicrobianos para\ntodo tipo de enfermedades infecciosas. Sin embargo, hay informes de\ncasos publicados de medicamentos antiguos y nuevos con actividad in\nvitro contra el SARS-CoV-2 que se han administrado a pacientes, pero\nsin un grupo de control de comparaci\u00f3n. La administraci\u00f3n de\ncualquier medicamento no probado como \u201c\u00faltimo recurso\u201d supone\nerr\u00f3neamente que el beneficio ser\u00e1 m\u00e1s probable que el da\u00f1o. Sin\nembargo, cuando se administra un medicamento con efectos cl\u00ednicos\ndesconocidos a pacientes afectados severamente por una enfermedad\nnueva (como la COVID-19), no hay forma de saber si los pacientes se\nbeneficiaron o se vieron perjudicados si no se compararon con un\ngrupo de control concurrente. Una interpretaci\u00f3n com\u00fan del uso\nfuera de indicaci\u00f3n y el uso compasivo de medicamentos es que, si el\npaciente muri\u00f3, fue a causa de la enfermedad, pero si el paciente\nsobrevivi\u00f3, fue debido al medicamento administrado. Esto no es\nverdad.<\/p> Como\nejemplo pr\u00e1ctico, la cloroquina\/hidroxicloroquina, la azitromicina y\nel lopinavir-ritonavir tienen una variedad de efectos adversos, que\nincluyen prolongaci\u00f3n del intervalo QT, torsades de pointes,\nhepatitis, pancreatitis aguda, neutropenia y anafilaxia. Teniendo en\ncuenta que la mayor\u00eda de los pacientes que han muerto por la\nCOVID-19 eran ancianos y ten\u00edan comorbilidades cardiovasculares y\nque los pacientes afectados con frecuencia tienen arritmias\ncard\u00edacas, la cloroquina\/hidroxicloroquina, la azitromicina y el\nlopinavir-ritonavir podr\u00edan aumentar el riesgo de muerte card\u00edaca.\nAdem\u00e1s, la hepatitis y la neutropenia son manifestaciones cl\u00ednicas\nde la COVID-19, y la disfunci\u00f3n hep\u00e1tica y de la m\u00e9dula \u00f3sea\npodr\u00eda empeorar con el uso fuera de indicaci\u00f3n de estos\nmedicamentos; por lo tanto, ser\u00eda imposible diferenciar los efectos\nadversos relacionados con el f\u00e1rmaco de las manifestaciones de la\nenfermedad en ausencia de un grupo de control.<\/p> El\nuso compasivo de medicamentos que no han sido aprobados previamente\npara su uso cl\u00ednico (por ejemplo, el remdesivir) podr\u00eda causar\nefectos adversos graves que no se detectaron previamente debido al\nn\u00famero muy peque\u00f1o de pacientes expuestos. Con respecto a la\nterapia antiinflamatoria, el uso de esteroides intravenosos se ha\nasociado con la eliminaci\u00f3n retardada de coronavirus en sangre y\npulmones con el coronavirus del s\u00edndrome respiratorio de Medio\nOriente (MERS-CoV) y el del s\u00edndrome respiratorios agudo severo\n(SARS-CoV), y los esteroides se asociaron con un riesgo\nsignificativamente mayor de mortalidad e infecciones secundarias en\npacientes con influenza. Adem\u00e1s, incluso las dosis bajas de\nesteroides han mostrado da\u00f1o en pacientes con sepsis, y los\ninhibidores de IL-6 pueden causar una inmunosupresi\u00f3n a\u00fan m\u00e1s\nprofunda que los esteroides, aumentando el riesgo de sepsis, neumon\u00eda\nbacteriana, perforaci\u00f3n gastrointestinal y hepatotoxicidad. Sin\nembargo, a pesar de la evidencia sustancial de da\u00f1o potencial, los\nesteroides e inhibidores de IL-6 se est\u00e1n administrando a pacientes\ncon COVID-19 en varios pa\u00edses. En consecuencia, incluso para\ntratamientos previamente utilizados en otras enfermedades, es cr\u00edtico\nevaluar estos medicamentos en estudios que tienen un grupo de control\nconcurrente.<\/p> Un\ngrupo de control puede definirse como el est\u00e1ndar de atenci\u00f3n con o\nsin placebo. Una preocupaci\u00f3n durante las epidemias, por ejemplo,\ndurante el brote de EVE de 2014 (y la actual pandemia de COVID-19),\nes si es \u00e9tico dar a los pacientes un placebo. Si la enfermedad no\nes 100% letal y no se sabe si el medicamento experimental ayudar\u00eda o\nda\u00f1ar\u00eda a un paciente (es decir, una situaci\u00f3n con verdadero\nequilibrio), entonces es \u00e9tico realizar un ECA. Sin un grupo de\ncontrol, no es posible determinar con precisi\u00f3n los da\u00f1os de ning\u00fan\nmedicamento experimental. En realidad, el grupo placebo siempre\nestar\u00e1 m\u00e1s seguro (con respecto a los efectos adversos) que el\ngrupo experimental, porque los pacientes en el grupo placebo\nrecibir\u00e1n el est\u00e1ndar de atenci\u00f3n establecido. En contraste, en\ncomparaci\u00f3n con los ECA, la administraci\u00f3n de medicamentos antiguos\no nuevos (p. ej., uso fuera de indicaci\u00f3n, uso compasivo, cohortes\nde un solo grupo, controles de casos hist\u00f3ricos, ensayos cl\u00ednicos\nsin controles) puede ser menos segura y, adem\u00e1s, no conducir\u00e1 al\ndescubrimiento de ninguna nueva terapia.<\/p> Adem\u00e1s\ndel riesgo de perjudicar a los pacientes sin la posibilidad de\ndetectar incluso la magnitud del da\u00f1o, la administraci\u00f3n del uso de\ndrogas fuera de indicaci\u00f3n, el uso compasivo de drogas y los\nestudios no controlados durante una pandemia tambi\u00e9n podr\u00eda\ndesalentar a los pacientes y los m\u00e9dicos a participar en ECA, lo que\nobstaculizar\u00eda cualquier conocimiento que se pueda obtener sobre los\nefectos de la droga que se est\u00e1 probando. M\u00e1s de 300.000 personas\nhan sido diagnosticadas con la COVID-19; sin embargo, solo unos\ncientos han recibido participaci\u00f3n en ECA. Mientras tanto, a muchos\nm\u00e1s pacientes se les han ofrecido medicamentos no controlados.<\/p> Es\nimperativo descubrir nuevas terapias, de lo contrario no habr\u00e1\ntratamientos probados para futuras pandemias de coronavirus. Al\nparticipar en un ECA, tanto los pacientes como los m\u00e9dicos pueden\nbeneficiarse de la oportunidad \u00fanica de contribuir directamente al\ndescubrimiento de nuevas terapias, y tambi\u00e9n del proceso de\nmonitoreo m\u00e1s seguro en la realizaci\u00f3n de ensayos cl\u00ednicos en\ncomparaci\u00f3n con la administraci\u00f3n no controlada de medicamentos (en\nla que no se puede determinar la seguridad). Lo \u00f3ptimo, durante un\nbrote, ser\u00eda priorizar los ECA que presentan un dise\u00f1o adaptativo,\nque pueden aceptar o rechazar r\u00e1pidamente m\u00faltiples terapias\nexperimentales durante todo el ensayo, a la vez que cuentan con la\npotencia adecuada para lograr resultados cl\u00ednicos significativos.<\/p> En\nla actual pandemia de COVID-19, se han lanzado ECA en todo el mundo,\nincluido un ensayo adaptativo patrocinado por los NIH. Esta velocidad\nsin precedentes desde el concepto hasta la implementaci\u00f3n en solo\nunas pocas semanas es notable y proporciona pruebas de que los\nensayos cl\u00ednicos pueden iniciarse r\u00e1pidamente, incluso en medio de\nuna pandemia. La combinaci\u00f3n r\u00e1pida y simult\u00e1nea de atenci\u00f3n de\napoyo y ECA es la \u00fanica forma de encontrar tratamientos efectivos y\nseguros para la COVID-19 y para cualquier otra enfermedad en el\nfuturo.<\/p>