Las caracter\u00edsticas morfol\u00f3gicas de la m\u00e9dula \u00f3sea son el pilar del diagn\u00f3stico en la trombocitemia esencial (TE) y la policitemia vera (PV). Las mutaciones descubiertas recientemente en JAK2, CALR y LMP son \u00fatiles para el diagn\u00f3stico. Estos pacientes tienen una mutaci\u00f3n en JAK2 y su ausencia hace que el diagn\u00f3stico sea poco probable. La mayor\u00eda de los pacientes sin mutaci\u00f3n en JAK2 expresan mutaciones en CALR o LMP.<\/p>\n
Se considera que los pacientes <60 a\u00f1os sin antecedentes de trombosis son de bajo riesgo. El tratamiento en la PV de bajo riesgo es la flebotom\u00eda para lograr un hematocrito de 45% y la aspirina en dosis bajas. El tratamiento en la TE es la observaci\u00f3n si no hay factores de riesgo para trombosis arterial o la aspirina en dosis bajas, una o dos veces por d\u00eda, seg\u00fan los factores de riesgo. El\u00a0tratamiento\u00a0citorreductor se indica en pacientes de alto riesgo (>60 a\u00f1os o antecedentes de trombosis) en forma de hidroxiurea como primera l\u00ednea e interfer\u00f3n alfa o busulf\u00e1n como segunda l\u00ednea.<\/p>\n
La trombocitemia esencial (TE) y la policitemia vera (PV) son neoplasias mieloproliferativas (NMP) caracterizadas por trombocitosis y eritrocitosis clonales, respectivamente. La mediana de edad al diagn\u00f3stico es de 71 a\u00f1os para ambas. La preponderancia es femenina para la TE y masculina para la PV.<\/p>\n
Los pacientes con TE o PV tambi\u00e9n pueden tener leucocitosis, esplenomegalia y s\u00edntomas microvasculares, entre ellos cefaleas, trastornos visuales (ej, visi\u00f3n borrosa), mareos, palpitaciones, dolor tor\u00e1cico at\u00edpico, parestesias, eritromelalgia (eritema, calor y dolor en las extremidades distales), prurito (en general despu\u00e9s de ba\u00f1arse) y otros s\u00edntomas constitucionales, como cansancio.<\/p>\n
La evoluci\u00f3n cl\u00ednica de ambas enfermedades se puede interrumpir por complicaciones trombohemorr\u00e1gicas y transformaci\u00f3n de la enfermedad en mielofibrosis (MF) o leucemia mieloide aguda (LMA). La expectativa de vida en pacientes con TE es inferior a la de controles emparejados para edad y sexo, con una mediana de supervivencia estimada en 20 a\u00f1os para la TE y 14 a\u00f1os para la PV; en pacientes m\u00e1s j\u00f3venes, las medianas de supervivencia fueron 33 y 24 a\u00f1os. Las tasas de transformaci\u00f3n leuc\u00e9mica o fibr\u00f3tica a 20 a\u00f1os se estiman en el 10% – 20% para la PV y el 5% – 10% para la TE.<\/p>\n
Los pacientes con PV o TE se caracterizan por la presencia de mutaciones som\u00e1ticas espec\u00edficas para NMP, como Janus cinasa 2 (JAK2), la calreticulina (CALR), y el oncogen del virus de la leucemia mieloproliferativa (LMP). Se cree que estas tres mutaciones son patogen\u00e9ticamente esenciales y a menudo se producen de manera mutuamente exclusiva. La PV casi siempre se asocia con una mutaci\u00f3n de JAK2. (98% JAK2 V617F).<\/p>\n
En la TE, las frecuencias de mutaciones en JAK2V617F y CALR\u00a0 son de aproximadamente el 60% y el 22%, respectivamente. Se est\u00e1n estudiando la incidencia y la importancia de otras mutaciones no espec\u00edficas que podr\u00edan coexistir con las ya mencionadas espec\u00edficas para NMP.<\/p>\n
Asimismo, se hallaron mutaciones en JAK2 en otras neoplasias mieloides malignas, aunque con mucha menor frecuencia; siendo una excepci\u00f3n la enfermedad de superposici\u00f3n SMD\/NMP, llamada anemia refractaria con sideroblastos en anillo asociados con importante trombocitosis (RARS-T), en la que la frecuencia de mutaciones es de hasta el 50%.En general, los pacientes con mutaciones en JAK2 con TE son de m\u00e1s edad que los que tienen mutaciones en CALR y tienen valores m\u00e1s altos de hemoglobina y leucocitos y valores menores de plaquetas, as\u00ed como mayor riesgo de trombosis.<\/p>\n
Diagn\u00f3stico<\/p>\n
Adem\u00e1s de la TE y la PV, la clasificaci\u00f3n de la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS) incluye otra seis entidades dentro de las NPM y emplea las caracter\u00edsticas morfol\u00f3gicas de la m\u00e9dula \u00f3sea (MO) (ahora reemplazadas por los estudios gen\u00e9ticos) para distinguir las NMP del SMD y las enfermedades de superposici\u00f3n SMD\/NMP.<\/p>\n
Un proceso similar de diagn\u00f3stico morfol\u00f3gico complementado por el an\u00e1lisis de la mutaci\u00f3n se aplic\u00f3 para formular los criterios diagn\u00f3sticos basados sobre la OMS para la TE y la PV, que est\u00e1n siendo revisados seg\u00fan una propuesta reciente. Sin embargo, en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica habitual es deseable un enfoque m\u00e1s pr\u00e1ctico, que se ver\u00e1 a continuaci\u00f3n.<\/p>\n
Policitemia Vera La policitemia vera se sospecha cuando se comprueba el aumento de los valores del hematocrito o la hemoglobina. Este aumento puede ser real (asociado con aumento de la masa de eritrocitos) o aparente (no asociado con aumento de la masa de eritrocitos). Otros motivos para sospechar\u00a0 PV son el prurito causado por el agua y la trombosis de una gran vena abdominal (por ejemplo, la vena hep\u00e1tica o la vena porta). Adem\u00e1s de la PV, el diagn\u00f3stico diferencial del aumento de la hemoglobina\/hematocrito incluye la eritrocitosis cong\u00e9nita y adquirida.<\/p>\n
El primer paso en la evaluaci\u00f3n de estos pacientes es la pesquisa de mutaci\u00f3n de JAK2V617F; este primer paso diagn\u00f3stico identifica alrededor del 95% de los pacientes con PV. Tambi\u00e9n se recomienda medir la eritropoyetina (Epo) porque los valores subnormales confirman el diagn\u00f3stico si est\u00e1 presente la mutaci\u00f3n en JAK2V617F, pero tambi\u00e9n sugieren PV con JAK2V617F no mutado en ausencia de la mutaci\u00f3n.<\/p>\n
Este \u00faltimo caso justifica la pesquisa de otras mutaciones en JAK2 cuya presencia avala el diagn\u00f3stico de PV y en su ausencia es necesario el examen de MO para descartar una PV sin mutaci\u00f3n de JAK2, que podr\u00eda ser el caso en el 1% de los pacientes.<\/p>\n
El examen de la m\u00e9dula \u00f3sea es especialmente \u00fatil para distinguir la TE con mutaci\u00f3n en JAK2 de la PV \u201cenmascarada\u201d. En este caso el paciente tendr\u00e1 caracter\u00edsticas morfol\u00f3gicas medulares coincidentes con PV (es decir hiperplasia de las tres l\u00edneas celulares con desviaci\u00f3n a la izquierda e hiperplasia megacarioc\u00edtica y pleom\u00f3rfica con caracter\u00edsticas at\u00edpicas), pero no tiene el valor umbral de hemoglobina exigido por los criterios de 2008 de la OMS (>18,5 g\/dl en hombres y >16,5 g\/dl en mujeres).<\/p>\n
Esa situaci\u00f3n es uno de los fundamentos de la propuesta de una nueva revisi\u00f3n de los criterios diagn\u00f3sticos de la OMS para PV, en la que se agregaron las caracter\u00edsticas morfol\u00f3gicas de la MO como un criterio diagn\u00f3stico principal y se baj\u00f3 el umbral de hemoglobina a 16,5 g\/dl para os hombres y 16 g\/dl para las mujeres.<\/p>\n
La ausencia de mutaci\u00f3n en JAK2 junto con un nivel plasm\u00e1tico normal o aumentado de Epo hacen que el diagn\u00f3stico de PV sea improbable y justifica investigar la eritrocitosis cong\u00e9nita o adquirida. Se recomienda la revisi\u00f3n de los registros anteriores de hemogramas completos para determinar si el aumento de los valores de hemoglobina\/hematocrito es nuevo o cr\u00f3nico. Este \u00faltimo sugiere eritrocitosis cong\u00e9nita y el primero trastornos adquiridos que suelen producir hipoxia central o perif\u00e9rica.<\/p>\n
El diagn\u00f3stico diferencial de eritrocitosis adquirida que no es PV incluye procesos causados por hipoxia y procesos independientes de la hipoxia. Entre los primeros se encuentran el h\u00e1bitat a grandes alturas, la enfermedad pulmonar hip\u00f3xica, los shunts cardiopulmonares de derecha a izquierda, el tabaquismo intenso, la intoxicaci\u00f3n por mon\u00f3xido de carbono, la apnea del sue\u00f1o y la estenosis de la arteria renal.<\/p>\n
Las causas de eritrocitosis adquirida independiente de la hipoxia son algunos f\u00e1rmacos (por ejemplo estimulantes de la eritropoyesis, preparados con testosterona), tumores productores de Epo (carcinoma de c\u00e9lulas renales, carcinoma hepatocelular, hemangioblastoma cerebeloso, meningioma, feocromocitoma, leiomioma uterino, adenoma paratiroideo), quistes renales y trasplante renal.<\/p>\n
La trombocitosis es frecuente y en la mayor\u00eda de los casos representa un proceso\u00a0reactivo.<\/p>\n
Las causas de la\u00a0trombocitosis reactiva\u00a0(TR) son las infecciones, el da\u00f1o tisular, las neoplasias malignas, la inflamaci\u00f3n cr\u00f3nica, la hem\u00f3lisis, ciertos f\u00e1rmacos, la anemia ferrop\u00e9nica y la esplenectom\u00eda.<\/p>\n
La\u00a0trombocitosis no reactiva\u00a0adquirida a menudo indica un trastorno mielode maligno, entre ellos la TE. La trombocitosis cong\u00e9nita es muy rara.<\/p>\n
Debido a que la TR es la causa m\u00e1s frecuente de trombocitosis hallada en la pr\u00e1ctica m\u00e9dica, es importante usar el juicio cl\u00ednico antes de comenzar con el an\u00e1lisis de mutaciones como primer paso de la evaluaci\u00f3n. Los marcadores clonales empleados para una trombocitosis inexplicada y persistente son JAK2V617F (presente en alrededor del 60% de los pacientes con TE, mielofibrosis primaria [MFP] , o RARS-T y el 95% de los pacientes con PV), las mutaciones en CALR (presentes en el 20%-25% de pacientes con TE o MFP), mutaciones en LMP (en el 3%-7% de los pacientes con TE o MFP), BCR-ABL1 (en el 100% de los pacientes con leucemia mieloide cr\u00f3nica) y mutaciones en SF3B1 (en aproximadamente el 80% de los pacientes con RARS-T). Se recomienda comenzar con la pesquisa de JAK2V617F y BCR-ABL1. i los resultados son negativos, seguir con CALR y, si \u00e9ste es negativo efectuar la pesquisa de LMP.<\/p>\n
Se recomienda tambi\u00e9n el examen de la MO para evaluar la trombocitosis inexplicada, ya que la ausencia de mutaciones no descarta la posibilidad de TE (el 15% de los pacientes pueden ser de tipo salvaje para JAK2, CALR, o LMP- llamados casos triple negativos), y la presencia de JAK2, CALR o LMP no puede de por s\u00ed distinguir entre TE y MFP.<\/p>\n
La m\u00e9dula \u00f3sea en pacientes con TE o NMP relacionada, a menudo muestra hipercelularidad y formaci\u00f3n de agrupaci\u00f3n de megacariocitos, ambos ausentes en la TR. Asimismo, la proliferaci\u00f3n megacarioc\u00edtica en la TE se asocia con caracter\u00edsticas morfol\u00f3gicas grandes y maduras con formaci\u00f3n de conglomerados sueltos, mientras que en la MFP se asocia con \u00edndice n\u00facleocitoplasm\u00e1tico aberrante y n\u00facleos hipercrom\u00e1ticos y plegados irregularmente, agrupamiento denso, proliferaci\u00f3n granuloc\u00edtica y disminuci\u00f3n de la eritropoyesis. Adem\u00e1s, la reticulina o la fibrosis del col\u00e1geno podr\u00edan no ser f\u00e1cilmente aparentes en la MFP prefibr\u00f3tica.<\/p>\n
Un estudio reciente de la Mayo Clinic y de Italia con 1581 pacientes incluy\u00f3 826 pacientes de la Mayo Clinic, 292 con TE y 267 con PV. Al 58% de estos dos \u00faltimos grupos se les efectu\u00f3 seguimiento hasta su muerte. La mediana de supervivencia fue significativamente mayor en la TE que en la PV (19,8 a\u00f1os y 13,5 a\u00f1os, respectivamente). La mediana de supervivencia para pacientes menores de 60 a\u00f1os fue de 32,7 a\u00f1os para la TE y 23,8 a\u00f1os para la PV. La expectativa de vida para los pacientes con TE fue inferior a la de la poblaci\u00f3n de los EEUU emparejada para edad y sexo (P<=0,001). La ventaja de supervivencia de la TE sobre la PV no fue afectada por la edad, el sexo o las mutaciones (es decir, JAK2 vs CALR vs LMP mutados vs triple-negativo).<\/p>\n
En la cohorte de la Mayo Clinic del estudio mencionado, se inform\u00f3 la transformaci\u00f3n leuc\u00e9mica en 18 de los 267 pacientes con PV (6,7%) y en 12 de los 292 pacientes con TE (4,1%) y la transformaci\u00f3n fibr\u00f3tica en 34 pacientes con PV (12,7%) y en 29 pacientes con TE (9,9%).<\/p>\n
En la cohorte italiana de 594 pacientes (310 con PV y 284 con TE), se informaron 91 transformaciones fibr\u00f3ticas, incluidos 65 en pacientes con PV (21,0%) y 26 en pacientes con TE (9,2%) (P<0,01). La conversi\u00f3n de TE a PV fue infrecuente tanto en la cohorte de la Mayo Clinic (3%) como en la italiana (2,1%).<\/p>\n
Los factores de riesgo son similares para la TE y la PV: edad avanzada, leucocitosis y antecedentes de trombosis.<\/p>\n
Adem\u00e1s un\u00a0cariotipo anormal\u00a0se asoci\u00f3 con peor supervivencia en la PV, independientemente de los factores de riesgo antes mencionados. En un estudio de PV, la edad >70 a\u00f1os, el recuento de leucocitos <13X 109\/l y la ausencia de trombosis se asociaron con supervivencia relativa a 10 a\u00f1os del 84% vs el 59% en presencia de 1 y del 26% en presencia de 2 o m\u00e1s de estos factores de riesgo.<\/p>\n
En la TE, la edad < 60 a\u00f1os, los valores normales de hemoglobina y el recuento de leucocitos <15 X 109\/l se asociaron con una mediana de supervivencia de m\u00e1s de 20 a\u00f1os vs 9 a\u00f1os en presencia de 2 o m\u00e1s de estos factores de riesgo. Los factores de riesgo para la transformaci\u00f3n leuc\u00e9mica de la PV son la ancianidad, la leucocitosis y el cariotipo anormal. Los factores de riesgo para la transformaci\u00f3n fibr\u00f3tica son una carga de alelo JAK2V617F mayor del 50%.<\/p>\n
En una poblaci\u00f3n de estudio de pacientes con TE y MFP prefibr\u00f3tico, la supervivencia fue significativamente menor en presencia de caracter\u00edsticas morfol\u00f3gicas de MFP prefibr\u00f3tico; edad avanzada; antecedentes de trombosis; leucocitosis y anemia. La supervivencia sin leucemia tambi\u00e9n fue afectada adversamente por las caracter\u00edsticas morfol\u00f3gicas de la MFP prefibr\u00f3tica y los antecedentes de trombosis, pero tambi\u00e9n por la trombocitosis extrema. Asimismo, las caracter\u00edsticas morfol\u00f3gicas de la MFP prefibr\u00f3tica, la ancianidad, la anemia y la ausencia de mutaci\u00f3n de JAK2 se asociaron con aumento del riesgo de progresi\u00f3n fibr\u00f3tica.<\/p>\n
Estudios recientes se\u00f1alaron la diferencia en la frecuencia y el perfil de factor de riesgo de la trombosis arterial vs la trombosis venosa en la PV y la TE. Es bien sabido que el principal factor de riesgo de trombosis arterial y venosa es el antecedente de estos episodios.<\/p>\n
Otros factores de riesgo para la trombosis arterial en la PV son el antecedente de hipertensi\u00f3n y para la trombosis venosa, la edad avanzada. Otros factores de riesgo para la trombosis arterial en la TE son edad<60 a\u00f1os, presencia de factores de riesgo cardiovascular (CV), leucocitosis y JAK2V617F y para la trombosis venosa, el sexo masculino. Es importante observar que es la ausencia de mutaci\u00f3n de JAK2V617F y no necesariamente la presencia de mutaci\u00f3n CALR o de estado mutacional triple negativo lo que se asocia con menor riesgo de trombosis en relaci\u00f3n con los casos de mutaci\u00f3n de JAK2.<\/p>\n
Actualmente la pesquisa de mutaciones es parte integral del proceso diagn\u00f3stico de la PV y la TE. En ciertos casos, la detecci\u00f3n de una mutaci\u00f3n relativamente espec\u00edfica con un cuadro cl\u00ednico evidente puede tornar innecesario el examen de la MO.<\/p>\n
Asimismo, \u00e9ste podr\u00eda no ser esencial en pacientes ancianos para distinguir con exactitud la TE definida por la OMS de la mielofibrosis prefibr\u00f3tica, ya que no afectar\u00eda demasiado el tratamiento espec\u00edfico. En todos los dem\u00e1s casos se recomienda el examen de MO para el diagn\u00f3stico exacto, el pron\u00f3stico y el tratamiento apropiados de la enfermedad.<\/p>\n
El nuevo algoritmo (Figura) se basa sobre el hecho que el tratamiento actual para prevenir la trombosis es insatisfactorio as\u00ed como sobre la nueva informaci\u00f3n acerca de la influencia significativa del estado mutacional y de los factores de riesgo CV sobre el riesgo de trombosis recurrente.<\/p>\n
Los autores consideran que la\u00a0flebotom\u00eda y el tratamiento con aspirina\u00a0son las dos modalidades terap\u00e9uticas m\u00e1s importantes. Se basan en los resultados de estudios controlados y no controlados. Adem\u00e1s, observaciones cl\u00ednicas preliminares y estudios de laboratorio controlados revelaron el valor del tratamiento con aspirina dos veces al d\u00eda en lugar de una vez y el posible valor de la aspirina para prevenir la trombosis venosa recidivante.<\/p>\n
La\u00a0flebotom\u00eda\u00a0se indica en todos los pacientes con PV en quienes se desea que el hematocrito sea de 45%.<\/p>\n
Con respecto al tratamiento farmacol\u00f3gico, quiz\u00e1s los pacientes \u201cde muy bajo riesgo\u201d con TE no necesiten ning\u00fan tratamiento, ni siquiera aspirina. En cambio, los pacientes \u201cde bajo riesgo\u201d con TE o PV necesitan aspirina (dosis de 81 mg), ya sea una o 2 veces al d\u00eda, seg\u00fan la presencia respectiva de 1 o 2 o m\u00e1s de los factores mencionados recientemente para la trombosis arterial (JAK2V617F, factores de riesgo CV y edad >60 a\u00f1os).<\/p>\n
En la enfermedad de\u00a0alto riesgo, se emplea universalmente tratamiento citorreductor en pacientes con antecedentes de trombosis venosa o arterial. La hidroxiurea es el f\u00e1rmaco de primera l\u00ednea y el interfer\u00f3n alfa o el busulf\u00e1n los de segunda elecci\u00f3n.<\/p>\n
Tambi\u00e9n se recomienda agregar aspirina una vez al d\u00eda, con excepci\u00f3n de los pacientes que est\u00e1n recibiendo anticoagulantes sist\u00e9micos y no tienen factores de riesgo para trombosis arterial, excepto la edad avanzada. Adem\u00e1s, la aspirina dos veces al d\u00eda podr\u00eda ser necesaria en pacientes de alto riesgo con antecedentes de trombosis arterial y un factor de riesgo m\u00e1s de trombosis arterial.<\/p>\n
Otros aspectos del tratamiento de la PV y la TE son el s\u00edndrome de von Willebrand adquirido, que puede acompa\u00f1ar la trombocitosis extrema y as\u00ed necesitar pesquisa de laboratorio para la actividad del cofactor de ristocetina; se debe evitar la aspirina cuando la actividad es menor del 20%.<\/p>\n
El tratamiento para el prurito asociado con la PV comprende antihistam\u00ednicos, inhibidores selectivos de la recaptaci\u00f3n de serotonina, inhibidores de JAK, interfer\u00f3n alfa, y fototerapia ultravioleta B de banda angosta. El tratamiento durante el embarazo incluye aspirina para las pacientes de bajo riesgo e interfer\u00f3n alfa para las de alto riesgo.<\/p>\n
A pesar de varios descubrimientos importantes sobre las mutaciones en la TE y la PV, su patog\u00e9nesis molecular a\u00fan no se conoce por completo. Es esencial tener mejor informaci\u00f3n a fin de crear f\u00e1rmacos que puedan modificar la evoluci\u00f3n natural de estas enfermedades. Son necesarios estudios prospectivos para aclarar la importancia del tratamiento con aspirina dos veces al d\u00eda y si el tratamiento citorreductor es verdaderamente esencial para los pacientes ancianos que no tienen mutaci\u00f3n JAK2 ni antecedentes de trombosis.<\/p>\n
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