CAMBRIDGE, MA – Investigadores del MIT; el Instituto Ragon de MGH, MIT y Harvard; y el Instituto Broad del MIT y Harvard; Junto con colegas de todo el mundo han identificado tipos específicos de células que parecen ser objetivos del coronavirus que está causando la pandemia de Covid-19.
Utilizando los datos existentes sobre el ARN que se encuentran en diferentes tipos de células, los investigadores pudieron buscar células que expresen las dos proteínas que ayudan al virus SARS-CoV-19 a ingresar en las células humanas. Encontraron subconjuntos de células en el pulmón, las fosas nasales y el intestino que expresan el ARN de ambas proteínas mucho más que otras células.
Los investigadores esperan que sus hallazgos ayuden a guiar a los científicos que están trabajando en el desarrollo de nuevos tratamientos farmacológicos o en la prueba de medicamentos existentes que podrían reutilizarse para tratar Covid-19.
“Nuestro objetivo es hacer llegar la información a la comunidad y compartir datos tan pronto como sea humanamente posible, para que podamos ayudar a acelerar los esfuerzos en curso en las comunidades científicas y médicas”, dice Alex K. Shalek, Pfizer-Laubach Career Development Profesor asociado de química, miembro principal del Instituto de ingeniería y ciencia médica del MIT (IMES), miembro extramural del Instituto Koch para la investigación integral del cáncer, miembro asociado del Instituto Ragon y miembro del instituto en el Instituto Broad.
Shalek y Jose Ordovas-Montanes, un ex postdoc del MIT que ahora dirige su propio laboratorio en el Boston Children’s Hospital, son los autores principales del estudio, que aparece hoy en Cell. Los autores principales del artículo son los estudiantes graduados del MIT Carly Ziegler, Samuel Allon y Sarah Nyquist; e Ian Mbano, investigador del Instituto de Investigación de Salud de África en Durban, Sudáfrica.
Excavando en datos
Poco después de que comenzara el brote de SARS-CoV-2, los científicos descubrieron que la proteína viral “pico” se une a un receptor en las células humanas conocido como enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). Otra proteína humana, una enzima llamada TMPRSS2, ayuda a activar la proteína de pico de coronavirus, para permitir la entrada celular. La unión y activación combinadas permiten que el virus ingrese a las células huésped.
“Tan pronto como nos dimos cuenta de que el papel de estas proteínas había sido confirmado bioquímicamente, comenzamos a buscar dónde estaban esos genes en nuestros conjuntos de datos existentes”, dice Ordovas-Montanes. “Estábamos realmente en una buena posición para comenzar a investigar cuáles son las células a las que este virus podría atacar”.
El laboratorio de Shalek, y muchos otros laboratorios de todo el mundo, han realizado estudios a gran escala de decenas de miles de células humanas, no humanas de primates y ratones, en las que utilizan la tecnología de secuenciación de ARN de una sola célula para determinar qué genes se activan en un tipo de celda dado. Desde el año pasado, Nyquist ha estado construyendo una base de datos con socios en el Broad Institute para almacenar una gran colección de estos conjuntos de datos en un solo lugar, lo que permite a los investigadores estudiar posibles roles para células particulares en una variedad de enfermedades infecciosas.
Gran parte de los datos provienen de laboratorios que pertenecen al proyecto Human Cell Atlas, cuyo objetivo es catalogar los patrones distintivos de la actividad genética para cada tipo de célula en el cuerpo humano. Los conjuntos de datos que el equipo del MIT utilizó para este estudio incluyeron cientos de tipos de células de los pulmones, las fosas nasales y el intestino. Los investigadores eligieron esos órganos para el estudio Covid-19 porque la evidencia previa había indicado que el virus puede infectar a cada uno de ellos. Luego compararon sus resultados con los tipos de células de órganos no afectados.
“Debido a que tenemos este increíble repositorio de información, pudimos comenzar a observar lo que probablemente serían células objetivo para la infección”, dice Shalek. “Aunque estos conjuntos de datos no fueron diseñados específicamente para estudiar a Covid, es de esperar que nos hayan dado un salto en la identificación de algunas de las cosas que podrían ser relevantes allí”.
En los conductos nasales, los investigadores encontraron que las células secretoras de copa, que producen moco, expresan ARN para ambas proteínas que el SARS-CoV-2 usa para infectar las células. En los pulmones, encontraron los ARN de estas proteínas principalmente en células llamadas neumocitos tipo II. Estas células recubren los alvéolos (sacos de aire) de los pulmones y son responsables de mantenerlos abiertos.
En el intestino, descubrieron que las células llamadas enterocitos absorbentes, que son responsables de la absorción de algunos nutrientes, expresan los ARN de estas dos proteínas más que cualquier otro tipo de células intestinales.
“Puede que esta no sea la historia completa, pero definitivamente pinta una imagen mucho más precisa que donde estaba el campo antes”, dice Ordovas-Montanes. “Ahora podemos decir con cierto nivel de confianza que estos receptores se expresan en estas células específicas en estos tejidos”.
Lucha contra la infección
En sus datos, los investigadores también vieron un fenómeno sorprendente: la expresión del gen ACE2 parecía estar correlacionada con la activación de genes que se sabe que son activados por el interferón, una proteína que el cuerpo produce en respuesta a una infección viral. Para explorar esto más a fondo, los investigadores realizaron nuevos experimentos en los que trataron células que recubren las vías respiratorias con interferón, y descubrieron que el tratamiento en realidad activaba el gen ACE2.
El interferón ayuda a combatir la infección al interferir con la replicación viral y ayudar a activar las células inmunes. También activa un conjunto distintivo de genes que ayudan a las células a combatir infecciones. Estudios anteriores han sugerido que ACE2 juega un papel en ayudar a las células pulmonares a tolerar el daño, pero esta es la primera vez que ACE2 se ha conectado con la respuesta de interferón.
El hallazgo sugiere que los coronavirus pueden haber evolucionado para aprovechar las defensas naturales de las células huésped, secuestrando algunas proteínas para su propio uso.
“Este no es el único ejemplo de eso”, dice Ordovas-Montanes. “Hay otros ejemplos de coronavirus y otros virus que realmente se dirigen a los genes estimulados por interferón como formas de ingresar a las células. En cierto modo, es la respuesta más confiable del huésped”.
Debido a que el interferón tiene tantos efectos beneficiosos contra la infección viral, a veces se usa para tratar infecciones como la hepatitis B y la hepatitis C. Los hallazgos del equipo del MIT sugieren que el papel potencial del interferón en la lucha contra Covid-19 puede ser complejo. Por un lado, puede estimular genes que combaten la infección o ayudan a las células a sobrevivir al daño, pero, por otro lado, puede proporcionar objetivos adicionales que ayudan al virus a infectar más células.
“Es difícil llegar a conclusiones generales sobre el papel del interferón contra este virus. La única forma en que comenzaremos a entender eso es a través de ensayos clínicos cuidadosamente controlados”, dice Shalek. “Lo que estamos tratando de hacer es publicar información, porque hay muchas respuestas clínicas rápidas que las personas están dando. Estamos tratando de darles a conocer las cosas que podrían ser relevantes”.
Shalek ahora espera trabajar con colaboradores para perfilar modelos de tejidos que incorporen las células identificadas en este estudio. Dichos modelos podrían usarse para probar medicamentos antivirales existentes y predecir cómo podrían afectar la infección por SARS-CoV-2.
El equipo del MIT y sus colaboradores han puesto todos los datos que usaron en este estudio a disposición de otros laboratorios que quieran usarlo. Muchos de los datos utilizados en este estudio se generaron en colaboración con investigadores de todo el mundo, que estaban muy dispuestos a compartirlos, dice Shalek.
“Ha habido una increíble cantidad de información de la comunidad científica con varias partes interesadas en contribuir a la batalla contra Covid de cualquier manera posible”, dice. “Ha sido increíble ver a un gran número de laboratorios de todo el mundo reunirse para tratar de abordar esto en colaboración”.
La investigación fue financiada por el Programa de Becarios Searle, el Programa Beckman Young Investigator, el Programa de Becarios Pew-Stewart para la Investigación del Cáncer, una Beca Sloan en Química, los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Aeras, la Fundación Bill y Melinda Gates, el Richard and Susan Smith Family Foundation, el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales, el Programa Piloto de Proyectos del Centro de Ciencias Clínicas y Traslacionales UMass, y la Oficina del Subsecretario de Defensa para Asuntos de Salud.
Fuente: www.sciencedaily.com
