Alteraciones en el procesado del ARN mensajero como rasgo molecular de la enfermedad de Alzhéimer

28/01/2019

El procesado alternativo del ARN es el mecanismo molecular que permite a las células de nuestro organismo ser capaces de producir más de 30.000 proteínas diferentes, a partir de los aproximadamente 18.000 genes codificantes de proteínas que tiene nuestro genoma. El procesado alternativo conste en la eliminación o inclusión selectiva de unos exones y no otros en el ARN mensajero de un mismo gen, una especie de corta pega que mantiene las secuencias de ARN necesarias para la síntesis de una proteína concreta. Mutaciones que alteran el procesado alternativo o a la maquinaria responsable de llevarlo a cabo pueden causar enfermedades. Por ejemplo, se han relacionado diversas alteraciones en el metabolismo del ARN con enfermedades neurodegenerativas como el Párkinson o el Alzhéimer. No obstante, en este último caso no existía, hasta el momento, un registro exhaustivo de toda la variación en el procesado del ARN que puede encontrarse en los pacientes o de sus diferencias respecto a las personas sanas.

Los investigadores analizaron la actividad génica en el córtex prefrontal dorsolateral, una de las primeras regiones afectadas en la enfermedad de Alzhéimer, en muestras de tejido post mortem de 450 personas y obtuvieron un mapa detallado de la variación en el procesado alternativo del ARN. Este mapa permitió, en primer lugar, descubrir cientos de alteraciones en el procesado del ARN mensajero asociadas a la enfermedad de Alzhéimer y su patología. Además, al contrastar la información del procesado alternativo con aquella correspondiente a la variación genética los investigadores elaboraron un catálogo de variantes genéticas que influyen el procesado alternativo del ARN mensajero de más de 3.000 genes en tejido cerebral.

Los investigadores también llevaron a cabo un estudio de asociación con información de transcripción y procesado alternativo respecto a la presencia o ausencia de enfermedad. Este análisis permitió identificar 21 genes relacionados con la enfermedad de Alzheimer, ocho de ellos sin previa relación la enfermedad. Estos genes apuntan, entre otras rutas moleculares, a una participación de aquellas relacionadas con la degradación y reciclaje de proteínas en la enfermedad.

Los investigadores consideran su mapa de referencia como una herramienta de gran valor para estudiar el efecto de la variación del procesado alternativo sobre en el funcionamiento del cerebro, especialmente en relación a las enfermedades neurológicas.

“Nuestro mapa de referencia de procesado alternativo del ARN en el transcriptoma completo en la corteza cerebral con la edad es un nuevo recurso que proporciona conocimiento para muchas y diferentes enfermedades neurológicas y psiquiátricas”, señala Philip De Jager, director del Centro de Neuroinmunología Traslacional y Computacional de la Universidad de Columbia y uno de los directores del trabajo. “Por ejemplo, definimos el mecanismo de tres de las variantes genéticas que contribuyen a la susceptibilidad del Alzhéimer. Estas variantes cambian la proporción de diferentes versiones de los genes diana del Alzhéimer, lo que resulta en una función celular alterada y, en última instancia, en la acumulación de neuropatología”.

Los resultados del trabajo plantean que las alteraciones en el procesado alternativo constituyen una característica propia de la enfermedad de Alzheimer. Esta circunstancia ofrece una posible nueva estrategia para recuperar el correcto procesado del ARN mensajero. “Este nuevo conocimiento de los mecanismos genéticos que se producen en el cerebro con el envejecimiento ayudará para ofrecer nuevas estrategias y direcciones para biomarcadores dirigidos al ARN e intervención terapéutica en la enfermedad de Alzheimer”, afirma Towfique Raj, investigador en el Departamento de Neurociencia y Ciencias Genéticas y Genómicas del Hospital Monte Sinai. El investigador apunta que los oligonucleótidos antisentido que ya ofrecen resultados prometedores en enfermedades neurodegenerativas como la atrofia muscular espinal, podrían llegar a convertirse en una opción también en Alzheimer.

Referencia: Raj T, et al. Integrative transcriptome analyses of the aging brain implicate altered splicing in Alzheimer’s disease susceptibility. Nat Genet. 2018 Oct 8. doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41588-018-0238-1

Artículo: Previously unknown genetic aberrations found to be associated with Alzheimer’s progression.

Fuente: Revista Genética Médica

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