El grupo sanguíneo Xg, caracterizado por la presencia de antígenos Xg en la superficie de los eritrocitos, es uno de los dos únicos grupos sanguíneos cuyos genes responsables están localizados en el cromosoma X. Su descubrimiento se produjo en 1962, y el gen responsable, XG, se identificó en 1994. Sin embargo, su base genética no ha sido detallada hasta ahora. Un equipo de investigadores de la Universidad de Lund acaba de describir un polimorfismo responsable de la síntesis del antígeno Xg, lo que ha llevado a que más de 60 años después de la identificación del sistema sanguíneo sea por fin posible estimar la presencia o ausencia de los antígenos mediante un análisis genético. “Nos divierte resolver viejos misterios en los que otros han fallado, por lo que combinamos análisis informáticos con experimentos de laboratorio”, señala Martin Olsson, profesor en la Universidad de Lund y director del estudio.
Para resolver el problema, en primer lugar, el equipo analizó las frecuencias de múltiples variantes genéticas localizadas en la región genómica del gen XG y determinó cuáles de ellas se adaptaban más a la distribución de frecuencias del alelo responsable de la expresión del antígeno Xg. De este modo identificaron un polimorfismo de un único nucleótido (SNP), localizado en la región reguladora de la expresión del gen, que mostraba una elevada correlación con las frecuencias de antígeno en las diferentes poblaciones humanas.
A continuación, el equipo llevó a cabo diversos análisis de expresión en los que determinaron que el polimorfismo, denominado rs311103, modifica el sitio de unión de un factor de transcripción a la zona reguladora de la expresión del gen XG. Concretamente, el alelo C del polimorfismo rs311103 impide la unión del factor de transcripción GATA y reduce la producción de ARN mensajero de XG, con la consiguiente reducción de la expresión del gen.
Con el objetivo de confirmar la identificación del responsable genético de la producción de los antígenos Xg, los investigadores utilizaron el análisis del polimorfismo Rs311103 para predecir el grupo sanguíneo Xg en 158 donantes de sangre. De este modo encontraron que, si bien es posible determinar el grupo sanguíneo a partir del análisis genético en las muestras obtenidas de mujeres, las características especiales del gen XG limitan la predicción del grupo sanguíneo en algunos de los varones.
El sistema Xg es muy interesante. Parte del gen XG, los tres primeros exones, está localizado en la región cromosómica que comparten los cromosomas X e Y. El resto de exones existe únicamente en el cromosoma X. Además, es uno de los pocos genes que escapa a la inactivación del cromosoma X, por lo que las mujeres tienen dos copias activas y los hombres únicamente una. El polimorfismo rs311103 se encuentra en la región compartida por los cromosomas X e Y lo que complica la predicción del grupo sanguíneo Xg.
Los investigadores encontraron que todas las mujeres con fenotipo negativo para la expresión del antígeno eran homocigotas para el alelo C. Sin embargo, en el caso de los varones, la localización del gen complicó poder realizar predicciones. Si bien todos los que dieron negativo en las pruebas serológicas eran portadores de al menos un alelo C, y todos los que dieron positivo eran portadores de al menos un alelo G, no fue posible predecir el grupo sanguíneo a partir de un genotipo de heterocigoto. El polimorfismo rs311103 funciona en hemicigosis (el gen XG está truncado en el cromosoma Y) lo que en la práctica se traduce en que solo es efectivo uno de los dos alelos, el C o el G. Así, no es posible saber con un análisis genético cuál de los dos está activo y por tanto, obtener un genotipo de heterocigosis no permite predecir qué grupo sanguíneo Xg tendrá el portador.
Los anticuerpos anti-Xg son extremadamente poco frecuentes, por lo que se considera que no tienen relevancia para las transfusiones. No obstante, debido a que Xg es uno de los pocos grupos sanguíneos cuyos genes responsables están localizados en el cromosoma X puede ser interesante para los bancos de sangre. Esta característica además, permite que sea de utilidad en los estudios de ligamiento del cromosoma X.
Investigación original: Möller M, et al. Disruption of a GATA1-binding motif upstream of XG/PBDX abolishes Xga expression and resolves the Xg blood group system. Blood. 2018. DOI: http://dx.doi.org/10.1182/blood-2018-03-842542
Artículo original: Researchers crack the code of the final blood group system
Fuente: Genética Médica
