De forma natural los linfocitos T pueden reconocer fragmentos proteicos, conocidos como antígenos, localizados en la membrana celular de las células tumorales y generar una respuesta inmunitaria dirigida a destruir estas células. Esta activación natural, sin embargo, suele ser insuficiente para acabar con el tumor. Por esta razón, una de las estrategias más atractivas dentro de la inmunoterapia es aumentar la respuesta de los linfocitos T y su efectividad antitumoral mediante la vacunación de los pacientes, directamente con antígenos, o con los componentes necesarios para su producción.
En el primero de los estudios, los investigadores secuenciaron el genoma de las células tumorales y las células normales de seis pacientes de melanoma cuyos tumores habían sido eliminados por cirugía. El objetivo del equipo era detectar las mutaciones de las células tumorales que no estaban presentes en las normales y que además, daban lugar a la producción de nuevos antígenos. A continuación, estimaron cuáles de estos neoantígenos podrían ser reconocidos por los linfocitos T para desencadenar una respuesta inmunitaria.
Los investigadores crearon una vacuna compuesta por un combinado de neoantígenos, que administraron a los pacientes. En ellos comprobaron que la vacuna inducía la activación, tanto de los linfocitos T CD4+, como de los CD8+ y que éstas células eran capaces de reconocer las células tumorales. Los resultados del estudio son muy positivos: cuatro de los seis pacientes tratados no presentó recurrencia de la enfermedad 25 meses después de la vacunación y los otros dos pacientes, en los que los tumores habían persistido, entraron en remisión al ser tratados también con terapia anti-PD1.
“En cáncer sabíamos hace tiempo que cada tumor de un paciente es diferente,” indica Catherine J Wu, investigadora en el Dana-Farber Cancer Institute y directora del trabajo. “Con los últimos avances en tecnología, se está haciendo posible la creación de una terapia diseñada para atacar el tumor de un individuo.” La investigadora añade que el trabajo proporciona una prueba de principio de que se puede producir una vacuna personal diseñada frente al tumor de un paciente que genere respuestas muy específicas frente al tumor después de la vacunación.
En el segundo trabajo, dirigido por Özlem Türeci, los investigadores utilizan una aproximación similar, en la que secuenciaron el genoma de las células tumorales y estimaron los neoantígenos producidos que podrían generar una respuesta inmunitaria. Sin embargo, en lugar de utilizar un combinado de neoantígenos como vacuna, lo que hicieron en este caso fue seleccionar 10 mutaciones de cada paciente y sintetizar una vacuna de ARN totalmente personalizada a cada uno.
De los trece pacientes vacunados, ocho permanecían libres de tumores 23 meses después. Además, al igual que en el caso del trabajo de Wu y colaboradores, los pacientes que presentaron recaídas entraron en remisión al recibir tratamiento anti PD1. La única excepción fue un paciente que presentaba una mutación que impedía la expresión de proteínas implicadas en el reconocimiento de los antígenos.
La utilización de vacunas de neoantígenos (constituidas bien por combinaciones de neoantígenos o de los ARNs que contienen información para producirlos) resulta muy prometedora como tratamiento contra el cáncer debido a que permite hacer frente a diversos aspectos de esta enfermedad. Por una parte, como pueden administrarse como combinaciones de múltiples neoantígenos, estas vacunas no están dirigidas a una única mutación y reconocen diferentes tipos de células tumorales. Por otra parte, la respuesta que generan está dirigida específicamente contra las células tumorales, dejando intactas a las células sanas.
Debido al reducido número de pacientes que participaron en el estudio, los investigadores reconocen que será necesario llevar a cabo nuevos ensayos con más pacientes para comprobar la eficacia de las vacunas y evaluar las posibles sinergias con otros tratamientos inmunoterapéuticos.
Además, habrá que evaluar si la estrategia también funciona en otros tipos de cáncer. Los investigadores de ambos estudios trabajaron con pacientes de melanoma, cáncer de piel muy agresivo, caracterizado por la presencia de múltiples mutaciones aleatorias en el genoma de los melanocitos. Tener más mutaciones en el genoma hace que las probabilidades de que se generen neoantígenos sean mayores. Por esta razón, concluyen los investigadores, la vacunación con neoantígenos tiene potencial para resultar efectiva en cualquier cáncer que tenga un número suficiente de mutaciones.
Referencias:
- Ott PA, et al. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature. 2017 Jul 5. doi: http://dx.doi.org/10.1038/nature22991
- Sahin U, et al. Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature. 2017 Jul 5. doi: http://dx.doi.org/10.1038/nature23003
- Personal neoantigen vaccine prompts strong anti-tumor response in patients, new study shows. http://www.dana-farber.org/Newsroom/News-Releases/personal-neoantigen-vaccine-prompts-strong-anti-tumor-response-in-patients-new-study-shows.aspx
Fuente: Revista Genética Médica
