La percepción del dolor puede diferir entre personas, debido en parte a variaciones genéticas en las células sensoriales encargadas de percibir el dolor y transmitirlo hacia la médula espinal. Dentro de estas células sensoriales, tradicionalmente, se consideraba que los nociceptores, especializados en percibir sensaciones potencialmente dañinas, eran las únicas capaces de trasmitir el dolor. Así, se pensaba que la acción de las células mecanorreceptoras, células sensoriales encargadas de percibir y transmitir estímulos mecánicos más suaves, como la presión o el tacto, se limitaba a provocar respuestas indoloras o placenteras. El nuevo trabajo describe un mecanismo común en los dos tipos de células sensoriales, mediado por microARNs, que controla la sensibilidad de ambas a los estímulos en diferentes contextos. Este mecanismo puede hacer que las células mecanorreceptoras, que en condiciones normales no deberían intervenir, envíen también señales de percepción de dolor.
Hasta el momento se sabía que los cambios en la expresión del clúster de microARNs miR-183 en las neuronas sensoriales median procesos relacionados con el dolor crónico o la percepción de dolor ante estímulos indoloros o incluso placenteros, cuando existe dolor neuropático. Sin embargo, no se había caracterizado en profundidad el papel de estos microARNs en los distintos tipos celulares.
En el estudio, los investigadores manipularon la expresión de los genes del clúster miR-183 en diferentes modelos de dolor en ratón y observaron que al reducir su expresión se incrementaba el umbral de sensibilidad tanto en los nociceptores como los mecanorreceptores.
En condiciones de dolor nociceptivo basal, la deleción del cluster miR-186 aumentaba la sensibilidad a los estímulos mecánicos de los nociceptores, así como la respuesta generada. Por otra parte, en condiciones de dolor neuropático –aquel generado por la presencia de daños en el sistema nervioso- la disminución de miR-186 aumentaba la respuesta al dolor de los mecanorreceptores, células que no deberían estar implicadas en el dolor en condiciones normales, y provocaba que un estímulo que no debería ser doloroso lo fuera.
El equipo descubrió que el cluster miR-183 controla la expresión de más del 80% de los genes regulados en el dolor neuropático, entre ellos las subunidades α2δ-1 y α2δ-2 del canal de calcio. Cuando se produce una neuropatía, el cluster miR-183/96/182 es rápidamente regulado y su expresión disminuida, al tiempo que se produce una sobreexpresión de los genes relacionados con el dolor. “El dolor neuropático es una condición compleja con muchos mecanismos subyacentes,” señala Patrik Ernfors, investigador en el Instituto Karolinska. “Lo que es interesante de nuestro estudio es que podemos mostrar que la molécula de ARN controla la regulación del 80% de los genes que se sabe que están implicados en el dolor neuropático. Mi esperanza es que un día los fármacos basados en microARNs sean una posibilidad.”
Los investigadores observaron también que la gabapentina, fármaco utilizado a menudo contra el dolor, revertía los efectos de la disminución de miR-183 por medio del bloqueo de la actividad de los canales de iones sobreexpresados en ausencia de miR-183.
Aunque los resultados del trabajo fueron llevados a cabo principalmente en ratón, estudios de expresión preliminares en muestras humanas apuntan a que ambas especies comparten los mecanismos implicados, lo que abre el camino a desarrollar modelos en ratón para el rastreo de fármacos destinados a pacientes humanos.
“Es vital que entendamos los mecanismos que llevan al dolor crónico para poder descubrir nuevos métodos de tratamiento,” comenta Ernfors. El investigador añade que las compañías farmacéuticas se han concentrado en sustancias dirigidas a los receptores y canales de iones de las neuronas del dolor, pero los resultados del trabajo muestran que podrían haber estado enfocados en el tipo equivocado de neurona.
Investigación original: Peng C, et al. MiR-183 cluster scales mechanical pain sensitivity by regulating basal and neuropathic pain genes. Science. 2017 Jun 1. doi: http://dx.doi.org/10.1126/science.aam7671
Unexpected mechanism behind chronic nerve pain.
Fuente: Revista Genética Médica
