En el brote de enfermedad por el virus del Ébola (EVE) de 2014, fueron afectadas cerca de 30.000 personas, y se probaron numerosas terapias contra este virus, incluyendo cloroquina, hidroxicloroquina, favipiravir, brincidofovir, anticuerpos monoclonales, ARN antisentido y plasma de convaleciente, entre muchos otros. Con un número tan grande de intervenciones terapéuticas administradas a los pacientes afectados, el objetivo era determinar cuál era eficaz contra la EVE. Finalmente, ninguno demostró ser eficaz o seguro.
¿Por qué no se descubrieron nuevas terapias? Una razón es porque prácticamente todos los estudios fueron intervenciones de un solo grupo sin controles concurrentes, lo que no condujo a una conclusión definitiva relacionada con la eficacia o la seguridad. A pesar de la mucha resistencia y controversia con respecto a solicitar a los pacientes con EVE que participen en un ensayo clínico aleatorizado (ECA)4, los Institutos Nacionales de Salud (NIH) realizaron el primer y único ECA durante ese brote. Tomó varios meses diseñar la prueba, pero se implementó y se lanzó con éxito durante el brote; sin embargo, era demasiado tarde para completarlo. Esta tragedia de no descubrir nuevas terapias durante un brote no puede repetirse.
El mundo ahora se enfrenta a una pandemia de enfermedad por el nuevo coronavirus (COVID-19), causada por el SARS-CoV-2, para el cual no hay disponibles terapias específicas comprobadas, aparte de la atención de apoyo. En China, y ahora en Italia, Francia y España, un gran número de pacientes han recibido terapias de uso compasivo y fuera de indicación, como cloroquina, hidroxicloroquina, azitromicina, lopinavir-ritonavir, favipiravir, remdesivir, ribavirina, interferón, plasma de convaleciente, esteroides e inhibidores anti-IL-6, basados en sus propiedades antivirales o antiinflamatorias in vitro. Estas terapias se han administrado principalmente sin controles, a excepción de algunos ensayos aleatorios que comenzaron en China y más recientemente en Estados Unidos.
Aunque muchos medicamentos tienen actividad in vitro contra diferentes coronavirus, actualmente no hay evidencia clínica que respalde la eficacia y seguridad de ningún medicamento contra cualquier coronavirus en humanos, incluido el SARS-CoV-2. Numerosos medicamentos que han sido muy prometedores in vitro para otras enfermedades infecciosas han fallado en estudios clínicos. Si la actividad in vitro se tradujera automáticamente en actividad clínica, estarían disponibles más fármacos antimicrobianos para todo tipo de enfermedades infecciosas. Sin embargo, hay informes de casos publicados de medicamentos antiguos y nuevos con actividad in vitro contra el SARS-CoV-2 que se han administrado a pacientes, pero sin un grupo de control de comparación. La administración de cualquier medicamento no probado como “último recurso” supone erróneamente que el beneficio será más probable que el daño. Sin embargo, cuando se administra un medicamento con efectos clínicos desconocidos a pacientes afectados severamente por una enfermedad nueva (como la COVID-19), no hay forma de saber si los pacientes se beneficiaron o se vieron perjudicados si no se compararon con un grupo de control concurrente. Una interpretación común del uso fuera de indicación y el uso compasivo de medicamentos es que, si el paciente murió, fue a causa de la enfermedad, pero si el paciente sobrevivió, fue debido al medicamento administrado. Esto no es verdad.
Como ejemplo práctico, la cloroquina/hidroxicloroquina, la azitromicina y el lopinavir-ritonavir tienen una variedad de efectos adversos, que incluyen prolongación del intervalo QT, torsades de pointes, hepatitis, pancreatitis aguda, neutropenia y anafilaxia. Teniendo en cuenta que la mayoría de los pacientes que han muerto por la COVID-19 eran ancianos y tenían comorbilidades cardiovasculares y que los pacientes afectados con frecuencia tienen arritmias cardíacas, la cloroquina/hidroxicloroquina, la azitromicina y el lopinavir-ritonavir podrían aumentar el riesgo de muerte cardíaca. Además, la hepatitis y la neutropenia son manifestaciones clínicas de la COVID-19, y la disfunción hepática y de la médula ósea podría empeorar con el uso fuera de indicación de estos medicamentos; por lo tanto, sería imposible diferenciar los efectos adversos relacionados con el fármaco de las manifestaciones de la enfermedad en ausencia de un grupo de control.
El uso compasivo de medicamentos que no han sido aprobados previamente para su uso clínico (por ejemplo, el remdesivir) podría causar efectos adversos graves que no se detectaron previamente debido al número muy pequeño de pacientes expuestos. Con respecto a la terapia antiinflamatoria, el uso de esteroides intravenosos se ha asociado con la eliminación retardada de coronavirus en sangre y pulmones con el coronavirus del síndrome respiratorio de Medio Oriente (MERS-CoV) y el del síndrome respiratorios agudo severo (SARS-CoV), y los esteroides se asociaron con un riesgo significativamente mayor de mortalidad e infecciones secundarias en pacientes con influenza. Además, incluso las dosis bajas de esteroides han mostrado daño en pacientes con sepsis, y los inhibidores de IL-6 pueden causar una inmunosupresión aún más profunda que los esteroides, aumentando el riesgo de sepsis, neumonía bacteriana, perforación gastrointestinal y hepatotoxicidad. Sin embargo, a pesar de la evidencia sustancial de daño potencial, los esteroides e inhibidores de IL-6 se están administrando a pacientes con COVID-19 en varios países. En consecuencia, incluso para tratamientos previamente utilizados en otras enfermedades, es crítico evaluar estos medicamentos en estudios que tienen un grupo de control concurrente.
Un grupo de control puede definirse como el estándar de atención con o sin placebo. Una preocupación durante las epidemias, por ejemplo, durante el brote de EVE de 2014 (y la actual pandemia de COVID-19), es si es ético dar a los pacientes un placebo. Si la enfermedad no es 100% letal y no se sabe si el medicamento experimental ayudaría o dañaría a un paciente (es decir, una situación con verdadero equilibrio), entonces es ético realizar un ECA. Sin un grupo de control, no es posible determinar con precisión los daños de ningún medicamento experimental. En realidad, el grupo placebo siempre estará más seguro (con respecto a los efectos adversos) que el grupo experimental, porque los pacientes en el grupo placebo recibirán el estándar de atención establecido. En contraste, en comparación con los ECA, la administración de medicamentos antiguos o nuevos (p. ej., uso fuera de indicación, uso compasivo, cohortes de un solo grupo, controles de casos históricos, ensayos clínicos sin controles) puede ser menos segura y, además, no conducirá al descubrimiento de ninguna nueva terapia.
Además del riesgo de perjudicar a los pacientes sin la posibilidad de detectar incluso la magnitud del daño, la administración del uso de drogas fuera de indicación, el uso compasivo de drogas y los estudios no controlados durante una pandemia también podría desalentar a los pacientes y los médicos a participar en ECA, lo que obstaculizaría cualquier conocimiento que se pueda obtener sobre los efectos de la droga que se está probando. Más de 300.000 personas han sido diagnosticadas con la COVID-19; sin embargo, solo unos cientos han recibido participación en ECA. Mientras tanto, a muchos más pacientes se les han ofrecido medicamentos no controlados.
Es imperativo descubrir nuevas terapias, de lo contrario no habrá tratamientos probados para futuras pandemias de coronavirus. Al participar en un ECA, tanto los pacientes como los médicos pueden beneficiarse de la oportunidad única de contribuir directamente al descubrimiento de nuevas terapias, y también del proceso de monitoreo más seguro en la realización de ensayos clínicos en comparación con la administración no controlada de medicamentos (en la que no se puede determinar la seguridad). Lo óptimo, durante un brote, sería priorizar los ECA que presentan un diseño adaptativo, que pueden aceptar o rechazar rápidamente múltiples terapias experimentales durante todo el ensayo, a la vez que cuentan con la potencia adecuada para lograr resultados clínicos significativos.
En la actual pandemia de COVID-19, se han lanzado ECA en todo el mundo, incluido un ensayo adaptativo patrocinado por los NIH. Esta velocidad sin precedentes desde el concepto hasta la implementación en solo unas pocas semanas es notable y proporciona pruebas de que los ensayos clínicos pueden iniciarse rápidamente, incluso en medio de una pandemia. La combinación rápida y simultánea de atención de apoyo y ECA es la única forma de encontrar tratamientos efectivos y seguros para la COVID-19 y para cualquier otra enfermedad en el futuro.
Fuente: fundacionfemeba.org.ar
